МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ
БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
УНИВЕРСИТЕТ»
А. И. Сливкин,
О. В. Тринеева
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ
И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Учебное пособие
Воронеж
Издательский дом ВГУ
2018
Стр.1
СОДЕРЖАНИЕ
Глава 1. Анализ лекарственных форм аптечного изготовления ...................... 4
1.1. Нормативные документы и требования к качеству лекарственных
средств аптечного изготовления ................................................................... 4
1.2. Особенности экспресс-анализа лекарственных средств аптечного
изготовления.................................................................................................... 4
1.2.1. Определение подлинности экспресс-методом........................... 5
1.2.2. Количественный экспресс-анализ............................................... 5
1.2.3. Основные этапы экспресс-анализа.............................................. 6
1.2.4. Контроль качества стерильных лекарственных форм ............11
Глава 2. РАСЧЕТЫ В ТИТРИМЕТРИИ, РЕФРАКТОМЕТРИИ И
ФОТОЭЛЕКТРОКОЛОРИМЕТРИИ ................................................................12
Глава 3. АНАЛИЗ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АПТЕЧНОГО
ИЗГОТОВЛЕНИЯ...............................................................................................41
3.1. Тема 1: «Особенности контроля качества инъекционных
растворов»..................................................................................................... .41
3.2. Тема 2: «Анализ глазных капель» ........................................................66
3.3. Тема 3: «Анализ микстур» ....................................................................82
3.4. Тема 4: «Анализ спиртовых растворов для наружного
применения» ..................................................................................................96
Глава 4. АНАЛИЗ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АПТЕЧНОГО
ИЗГОТОВЛЕНИЯ........................................................................................... ..101
4.1. Тема 5. «Анализ мазей и суппозиториев» ........................................101
Глава 5. АНАЛИЗ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АПТЕЧНОГО
ИЗГОТОВЛЕНИЯ.............................................................................................137
5.1. Тема 6. «Анализ порошков» ..............................................................137
5.2. Тема 7. «Анализ пилюль и гранул»....................................................150
Рекомендуемая литература ..............................................................................160
Список использованных сокращений .............................................................163
Приложения .......................................................................................................164
3
Стр.3
су порошка можно отвешивать на технических электронных весах; для повышения
точности можно использовать разбавленные растворы титрантов:
0,01–0,02 моль/л.
Навеску порошка или объем жидкой ЛФ берут с таким расчетом, чтобы
на определение расходовалось 1–3 мл раствора титранта.
Из физико-химических методов в аптечной практике широко используется
экономичный метод рефрактометрии при анализе концентратов, полуфабрикатов
и других ЛФ, а также поляриметрии и фотоэлектроколориметрии.
1.2.3.
Основные этапы экспресс-анализа
Органолептический контроль. Органолептический контроль заключается
в проверке ЛФ по следующим показателям: внешний вид («Описание»),
запах, однородность, отсутствие механических примесей. На вкус
проверяются выборочно, а ЛФ, приготовленные для детей, – все разрешенные
для данного вида анализа.
Однородность порошков, гомеопатических тритураций, мазей, пилюль,
суппозиториев проверяется до разделения массы на дозы в соответствии
с требованиями действующей Государственной фармакопеи (ГФ). Проверка
осуществляется выборочно у каждого фармацевта в течение рабочего
дня с учетом видов ЛФ. Результаты органолептического контроля регистрируются
в журнале (приложение 5).
Физический контроль. Физический контроль заключается в проверке
общей массы или объема ЛФ, количества и массы отдельных доз (не менее
трех доз), входящих в данную ЛФ.
При этом проверяются:
– каждая серия фасовки или внутриаптечной заготовки в количестве
не менее трех упаковок;
6
Стр.6
– ЛФ, изготовленные по индивидуальным рецептам (требованиям),
выборочно в течение рабочего дня с учетом всех видов ЛФ, но не менее 3 %
от количества ЛФ, изготовленных за день;
– каждая серия ЛФ, требующих стерилизации, после расфасовки до
их стерилизации в количестве не менее пяти флаконов (бутылок);
– количество штук гомеопатических гранул в определенной массе навески
в соответствии с требованиями действующих нормативных документов
(НД);
– результаты контроля регистрируются в специальном журнале;
– контролируется также качество укупорки.
Химический контроль. Испытания на подлинность.
Для идентификации компонентов в смесях применяют наиболее специфические
и чувствительные реакции. Но, используя наиболее быструю и
простую реакцию, не следует забывать о сопутствующих компонентах смеси,
которые могут или создавать неблагоприятные условия для ее протекания,
или сами вступать во взаимодействие.
Типы реакций, применяемых для обнаружения препаратов в смесях,
зависят от природы анализируемого вещества. Часто используют реакции
осаждения, которые позволяют обнаружить большинство анализируемых
ионов; комплексообразования, в результате которых получаются окрашенные
продукты. Для ряда соединений характерны реакции флуоресценции,
окрашивания пламени и т.д.
Анализ ЛФ, состоящей из одного ингредиента, прост и сводится к проведению
специфической реакции на данный ингредиент. Гораздо чаще в состав
ЛС входят несколько ингредиентов, что создает определенные трудности
при их идентификации. Сложность анализа лекарственных смесей связана с
тем, что один ингредиент часто мешает открытию другого по разным причинам.
Так, два или несколько ингредиентов могут реагировать с одним и тем же
7
Стр.7
реактивом. Например, салициловая кислота и резорцин, оба вещества с раствором
железа (III) хлорида образуют сине-фиолетовое окрашивание.
Иногда препарат не удается обнаружить принятой для него реакцией
в связи с тем, что выделяющееся в результате реакции вещество вступает во
взаимодействие с другим компонентом лекарственной смеси. Например,
невозможно обнаружить бромиды реакцией с калия перманганатом в присутствии
больших количеств натрия салицилата, так как выделяющийся
бром вступает в реакцию бромирования.
В указанных случаях часто приходится прибегать к разделению ингредиентов
лекарственной смеси с помощью воды, органических растворителей
(эфир, хлороформ и др.), растворов кислот, щелочей.
Метод разделения лекарственной смеси трудоемок и длителен, в связи
с этим важно пользоваться реакциями, позволяющими провести идентификацию
одного компонента в присутствии другого, а в некоторых случаях
использовать возможность определения подлинности двух и более ингредиентов
одним реактивом или одной реакцией. Прибавляемый реактив реагирует
сначала с одним ингредиентом, а затем со вторым, например, в лекарственной
смеси состава:
Кальция хлорида 0,5
Калия йодида 2,0
Калия бромида 3,0
Воды очищенной до 100,0 мл
Определение галогенид-иона реакцией окисления калия перманганатом
в кислой среде основано на восстановительных свойствах галогенидов.
Так, к 1–2 каплям лекарственной смеси в пробирке прибавляют по
0,5–1 мл кислоты серной разведенной и воды, 1–2 мл хлороформа и 1–2 капли
раствора калия перманганата, при встряхивании хлороформный слой
окрашивается в розово-фиолетовый цвет (йодид-ион).
8
Стр.8
Продолжают прибавлять по каплям раствор калия перманганата при
встряхивании пробирки до исчезновения фиолетового окрашивания хлороформного
слоя вследствие окисления йода в йодат-ион и появления желтобурого
окрашивания хлороформа (бромид-ион).
Для идентификации хлорид-иона водный слой сливают, обесцвечивают
его прибавлением нескольких капель раствора водорода пероксида и
прибавляют 1–2 капли раствора серебра нитрата, выделяется белая муть или
осадок серебра хлорида.
Прибавляемый реактив реагирует одновременно с двумя ингредиентами:
например, если в состав лекарственной смеси входят натрия салицилат
и натрия бензоат, то их присутствие можно доказать путем прибавления
к 1–2 мл исследуемого раствора хлороформа и 3–4 капель раствора меди (II)
сульфата. При встряхивании водный слой окрашивается в зеленый цвет (салицилат-ион),
хлороформный – в голубой (бензоат-ион).
Прибавляемый реактив взаимодействует с одним из ингредиентов
анализируемой лекарственной смеси и является реактивом на второй ингредиент:
например, к 1–2 мл микстуры, содержащей гексаметилентетрамин и
натрия салицилат, прибавляют 7–8 капель кислоты серной концентрированной
и слегка подогревают. Появляется красное окрашивание вследствие
образования ауринового красителя за счет конденсации салициловой кислоты
и формальдегида, выделившегося в результате гидролиза гексаметилентетрамина.
Часто
при прибавлении реактива для идентификации одного компонента
открывают последовательно остальные компоненты лекарственной
смеси. Например, для идентификации анестезина в порошке состава:
Натрия гидрокарбоната
Анальгина
Анестезина по 0,2
9
Стр.9
проводят реакцию диазотирования и азосочетания. К 0,02 г порошка в фарфоровой
чашечке прибавляют 3–4 капли разведенной хлороводородной кислоты,
при этом наблюдается выделение пузырьков газа (гидрокарбонатион),
затем после прибавления 3–4 капель раствора натрия нитрита появляется
быстро исчезающее сине-фиолетовое окрашивание (анальгин), а от добавления
щелочного раствора β-нафтола смесь окрашивается в красный
цвет (анестезин).
Количественный анализ. Количественное определение ингредиентов
ЛФ состоит из нескольких этапов: расчета массы или объема ЛФ, необходимой
для анализа, титрования компонентов смеси, расчета результатов
анализа и выводов.
Титриметрические (объемные) методы анализа основаны на точном
измерении количества титранта, израсходованного на реакцию с определяемым
веществом. Титрант добавляют небольшими порциями к раствору,
содержащему точно известную массу определяемого вещества.
Конечную точку титрования (КТТ) в титриметрических методах анализа
определяют визуально, чаще всего по изменению окраски раствора либо
выпадению осадка, вызываемого исходным соединением, продуктами
реакции или индикаторами. Для определения конечной точки титрования
можно также использовать физико-химические методы, фиксируя изменение
измеряемого параметра – величины pH, потенциала, силы тока и т.д.
Реакции, которые используют в титриметрии, должны удовлетворять
следующим основным требованиям:
– реакция должна протекать количественно;
– реакция должна протекать с большой скоростью;
– реакция не должна осложняться протеканием побочных процессов;
– должен существовать способ определения точки конца титрования.
10
Стр.10