Национальный цифровой ресурс Руконт - межотраслевая электронная библиотека (ЭБС) на базе технологии Контекстум (всего произведений: 497733)
Консорциум Контекстум Информационная технология сбора цифрового контента
"Уважаемые СТУДЕНТЫ и СОТРУДНИКИ ВУЗов, использующие нашу ЭБС. Рекомендуем использовать новую версию сайта."

Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза

0   0
Первый авторМаркелова Елена Владимировна
АвторыТурмова Екатерина Павловна, Чагина Евгения Александровна, Грачев Никита Игоревич, Силаев Андрей Анатольевич, Цыганков Михаил Александрович
ИздательствоМедицина ДВ
Страниц173
ID641753
АннотацияВ монографии представлены современные данные о воспалительной теории атеросклероза. Изложены сведения отечественных и зарубежных исследователей, касающиеся роли системы цитокинов, показателей деградации межклеточного матрикса и адипокинов в активации иммуновоспалительного повреждения артериальной стенки. Приводятся результаты авторских исследований об особенностях и закономерностях иммуногенетических звеньев патогенеза при разных клинических вариантах атеросклероза. Монография предназначена для аллергологов-иммунологов, врачей клинической лабораторной диагностики, терапевтов, кардиологов, а также для студентов медицинской вузов.
Кому рекомендованоаллергологам-иммунологам, врачам клинической лабораторной диагностики, терапевтам, кардиологам, а также для студентов медицинской вузов
ISBN978-5-98301-104-5
УДК616.13-004.6-097
Маркелова, Е.В. Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза / Е.П. Турмова, Е.А. Чагина, Н.И. Грачев, А.А. Силаев, М.А. Цыганков, Е.В. Маркелова .— Владивосток : Медицина ДВ, 2017 .— 173 с. : ил. — ISBN 978-5-98301-104-5

Предпросмотр (выдержки из произведения)

Атеросклероз_иммуногенетические_и_метаболические_аспекты_патогенеза_.pdf
Стр.1
Стр.2
Стр.3
Стр.4
Стр.5
Стр.6
Стр.7
Стр.8
Стр.9
Стр.10
Атеросклероз_иммуногенетические_и_метаболические_аспекты_патогенеза_.pdf
Научная литература ТГМУ АТЕРОСКЛЕРОЗ: ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА Под редакцией Е.В. Маркеловой Тел.: (423) 245-56-49. E-mail: medicinaDV@mail.ru 690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 4 Издательство «Медицина ДВ» МВладивосток едицина ДВ2017
Стр.1
Министерство здравоохранения Российской Федерации Тихоокеанский государственный медицинский университет АТЕРОСКЛЕРОЗ: ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА Под редакцией Е.В. Маркеловой Владивосток Медицина ДВ 2017
Стр.2
УДК 616.13-004.6-097 ББК 54.1021,41 А 921 Тихоокеанского государственного медицинского университета Рецензенты: Издано по рекомендации редакционно-издательского совета Н.Н. Беседнова – д.м.н., профессор, академик РАМН, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова Министерства здравоохранения Российской Федерации Т.А. Гвозденко – д.м.н., профессор, директор Владивостокского филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения Министерства здравоохранения Российской Федерации Авторы: Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина, Н.И.Грачев, А.А. Силаев, М.А. Цыганков А 921 па Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты и тогенеза : монография / Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина др. – [Под ред. Е.В. Маркеловой]. – Владивосток : Медицина ДВ, 2017. – 172 с. ISBN 978-5-98301-104-5 В монографии представлены современные данные о воспалительной теории атеросклероза. Изложены сведения отечественных и зарубежных исследователей, касающиеся роли системы цитокинов, показателей деградации межклеточного матрикса и адипокинов в активации иммуновоспалительного повреждения артериальной стенки. Приводятся результаты авторских исследований об особенностях и закономерностях иммуногенетических звеньев патогенеза при разных клинических вариантах атеросклероза. Монография предназначена для аллергологов-иммунологов, врачей клиничеУДК 616.13-004.6-097ББК 54.1021,41 ISBN 978-5-98301-104-5 © Коллектив авторов, 2017 © «Медицина ДВ», 2017 ской лабораторной диагностики, терапевтов, кардиологов, а также для студентов медицинской вузов.
Стр.3
Сокращения Аг АС АКА (ИБС) АКШ ИБС ИМ – артериальная гипертензия – атеросклероз ЧКВ Гл ЛПВП ЛПНП – атеросклероз коронарных артерий с выраженными клиническими проявлениями ишемической болезни сердца – аортокоронарное шунтирование – чрескожное коронарное вмешательство – гиперлипидемия – ишемическая болезнь сердца – иммуномодуляторы ЛПОНП мЛПНП НК НС – липопротеины высокой плотности – липопротеины низкой плотности – липопротеины очень низкой плотности ОАНК РААС АС СС ССЗ ТГ ХС ХСН – нестабильная стенокардия – модифицированные липопротеины низкой плотности – нижние конечности – облитерирующий атеросклероз нижних конечностей – ренин-ангиотензин-альдостеноровая система – симпато-адреналовая система – стабильная стенокардия – сердечно-сосудистые заболевания – триглицериды – холестерин ФВЛЖ ФК ФР IL IFN-γ IL-2R IL-6R PTPN22 TGF-β TNF-α – хроническая сердечная недостаточность – фракция выброса левого желудочка – функциональный класс стенокардии – факторы риска – интерлейкины – интерферон γ – растворимый рецептор к интерлейкину 2 – растворимый рецептор к интерлейкину 6 TNF-αRI и TNF-αRII – растворимые рецепторы к факторам некроза опухоли α 1 и 2 типа – protein tyrosine phosphatase, non-receptortype 22 (lymphoid) ген, ген протеин-тирозин фосфатазы, нерецепторного типа 22 (регулирующий функциональную активность лимфоцитов). – трансформирующий фактор роста β – фактор некроза опухоли α
Стр.4
ВВедение Проблема атеросклероза (АС) – одна из самых актуальных в современной медицине в связи с его широкой распространенностью и вырраженностью неблагоприятных исходов. Согласно статистическим еваний, среди которых ведущее место занимает атеросклероз, продолласчетам, пропорция смертности в мире от сердечно-сосудистых забожает возрастать и к 2020 году может достигнуть 31,5% [193]. По данным Минздрава России – смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет 57%, причем почти 20% из этого числа умирают в трускдоспособном возрасте [57,91]. Мультифокальность атеросклеротичетикого поражения проявляется разнообразной клинической симптомаой, среди которой ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает 60%, системные поражения артерий регистрируются в 20%. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей (ОАНК), как правило, является следствием распространенного поражения артерий и имеет высокий ти риск сердечно-сосудистых осложнений [80]. В течение последних десяд летий стало ясно, что атеросклероз характеризуется комплексом энмокринных, паракринных и юкстакринных перекрестных взаимосвязей нях иежду иммунными и васкулярными клетками практически во всех ткаорганах организма, включая мозг, печень, сердце, почки, жировую генеза служит иммуноопосредованное повреждение артерий с аутоимция лмунным компонентом [342]. Важные механизмы патогенеза АС – активаейкоцитов, их миграция в артериальную стенку, нарушение обмена ткань, надпочечники, поджелудочную железу и половые органы [221]. Согласно воспалительной теории АС – основным звеном его патолипопротеинов, пролиферация и модификация макрофагов и гладкомышечных клеток, процессы ремоделирования и тромбообразования регулируются цитокинами на всех этапах повреждения (от инициации до развития осложнений) как у человека, так и у животных [54,412]. мн Однако до настоящего времени сохраняется противоречивость ений в отношении роли цитокиновой регуляции в атерогенезе б и взаимосвязях системы цитокинов с показателями липидного метаени активности атеросклеротического процесса. 4 Введение толизма, оксидативной активности, с маркерами деградации межклепочного матрикса и адипокинами при различной локализации и сте
Стр.5
Глава I атероСклероз 1.1. ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА пр Атеросклероз – это хроническое воспалительное заболевание, еимущественно поражающее средние и крупные артерии, характесризующееся аутоиммунным ответом на повреждение артериальной гтенки с нарушением метаболизма липидов [81,88,146,172,177]. Сонласно МКБ 10 выделяют: АС аорты, почечных артерий, нижних коечностей, АС других артерий, генерализованный атеросклероз. ции Многие факторы риска развития АС – это результат урбаниза– неотъемлемого процесса в нашей жизни (табл. 1) [47,55,423]. Таблица 1 Факторы риска атеросклероза [39] Возраст Курение Мужчины > 40 лет, Женщины > 50 лет или с ранней менопаузой Артериальная гипертония Сахарный диабет 2 типа Вне зависимости от количества сигарет АД≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивных препаратов Раннее начало ИБС у ближайших родственников (отягощенная наследственность) Семейная гиперлипидемия по данным анамнеза Хроническое заболевание почек* Абдоминальное ожирение Глюкоза натощак > 6,0 ммоль/л (110 мг/дл) IIа, IIb и III типы дислипидемии (ДЛП) Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия у мужчин в возрасте < 55 лет, у женщин < 65 лет Объем талии: у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см, или индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 * Риск развития ИБС в 2-4 раза выше при снижении СКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 при СКФ 15–29 мл/мин./1,73 м2 менении гемодиализа (Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system // Circulation. – 2007, Vol. 116: – P. 85-97). ** Пациентов с СКФ≥60 мл/мин./1,73 м2 ; в 10-50 раз – при СКФ < 15 мл/мин./1,73 м2 ХПН со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ < 60 мл/мин.) или гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, пиелонефрит, структурные патологии почек** ; в 4-10 раз – или при приследует рассматривать как здоровых при отсутствии следующих заболеваний почек: персистирующая протеинурия или гематурия (или обе), микроальбуминурия у пациентов с диабетом, структурные заболевания почек, такие как поликистозная болезнь почек у взрослых или рефлюксная нефропатия. При этом модифицируемые факторы риска АС, такие как артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, сахарный диабет, Атеросклероз 5
Стр.6
аметаболический синдром, гиподинамия, чрезмерное употребление флкоголя, стресс – можно модулировать, влиять на них в рамках прослилактических и лечебных мероприятий [377, 429]. Клинические испредования показывают, что модуляция факторов риска на 30-40% едотвращает развитие заболеваний сердца [448]. Немодифицируемыми факторами риска АС являются индивидуальный, семейный анамнез, возраст, пол [57, 85, 86, 170, 223]. У родных братьев от родителей, имеющих случаи преждевременной смерти от ССЗ – ее риск в 5,2 раза выше, чем в популяции без такой семейной истории [448]. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска АС, приводит к дисфункции эндотелия, утолщению комплекса – интима-медия артерий (КИМ), возникновению коронарсной болезни сердца и инсульта [8,40,57]. Ремоделирование сердечноспосудистой системы – неизменный атрибут гипертонической болезни, особствующий развитию осложнений АС. Изменение просвета сосудов может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апопегтоза, и также активации синтеза соединительнотканного матрикса или с о деградации. Количественная и качественная модификация белков фоединительной ткани может приводить к фенотипической транссиормации гладкомышечных клеток (ГМК) в сосудистой стенке через шстему адгезионных рецепторов [192]. Показана связь между повыением систолического пульсового и среднего АД с уровнем растворимых молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (IL-6). Недавно а было установлено, что ангиотензин II через АТ1 – и АТ2-рецепторы пктивирует ядерный фактор κB. Последний считается универсальным повсеместным фактором транскрипции, вовлеченным в процесс восваления. Ядерный фактор κB регулирует выработку различных проиоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-8, хемокинов и р молекул адгезии, что играет важную роль в процессах атерогенеза емоделирования сердечно-сосудистой системы [40, 195]. Гиперлипидемия (ГЛ) считается признанным фактором риска АС н и ИБС [333, 353, 417, 428, 493]. Многими авторами установлена тесооронарной недостаточности [269,301,304,440,491]. Определено, что ая связь между средней концентрацией холестерина (ХС) в плазме к крови представителей населения различных стран и смертностью от миптимальным для связывания специфических рецепторов с частицаот уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого 6 Глава I Эт ЛПНП является уровень последних в пределах от 25 до 50 мг/дл. человека и соответствует величинам, наблюдаемым у новорожденных, вегетарианцев и травоядных животных. Особая «напряженность» ли
Стр.7
спидного обмена у человека связана с особенностями питания, недомтаточной физической и усиленной умственной деятельностью, горе ональной и половой активностью. Гиперхолестеринемия не является динственным нарушением липидного обмена и фактором риска развития ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации липропротеинов высокой плотности (ЛПВП) может играть существенную роль в разювитии и прогрессировании АС. Как известно, частицы ЛПВП участвус т в переносе ХС из тканей обратно в печень и тем самым препятутвуют развитию атеросклеротического поражения [57]. Получены рбедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия (ГТ) является независимым и существенным фактором риска циируазвития ИБС. Насыщенные триглицеридами, ЛПОНП и ЛППП ассоются с прогрессированием раннего АС [242]. Высокий уровень триглицеридов (ТГ) оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует фактор VII и коррелирует с повышенным уровнем л ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). При ГТ с высоким (бобее 5) индексом атерогенности распространенность ИБС возрастает уолее чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный щин вровень ТГ. При повышении уровня ТГ – риск развития ИБС у жен1,5 раза выше, чем у мужчин [57]. В настоящее время выделяют бие маленьких плотных частиц ЛПНП, повышение активности ингикитора – активатора плазминогена (РАI-1), уровня глюкозы, мочевой группу больных, у которых отмечены увеличение ТГ (более 200 мг/дл), снижение ЛПВП (ниже 45 мг/дл), нормальный или несколько повынишенный уровень общего ХС, избыток аполипопротеина Е4, увеличеслоты и фибриногена в крови, увеличение резистентности к инсутлину, ожирение по мужскому типу, АГ, микроальбуминурия. Эта панология объединена в метаболический синдром (МС) [57, 78]. Доказако, что при МС наблюдается уменьшение количества эндотелиальных тивнлеток всего сосудистого русла, угнетение их клоногенетической акЭности [259, 290, 308, 468, 488]. ергично обсуждается значение церамидов в атерогенезе [132, с 211, 274, 302]. Представляя собой амиды сфингозина и жирных кислот ш 16-28 атомами углерода, церамиды являются структурными предс ественниками большого класса сфинголипидов, в который входят дфингомиелин и гликосфинголипиды. Отмечен ряд их эффектов в моинуляции синтеза ДНК в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, крдукции апоптоза клеток сосудистой стенки, кардиомиоцитов и мамиофагов [132]. Установлено, что при ишемии активируется сфингоАтеросклероз елиназа, что может приводить к накоплению церамидов и вызывать 7
Стр.8
эрозии бляшки с последующим тромбозом [211]. Окисленные ЛПНП, т цитокины, такие как TNF-a и IL-1β, ростовые факторы, металлопроееиназа-2 (MMP-2), гомоцистеин – стимулируют гидролиз сфингомиалина и образование церамидов и сфингомиелинсинтазы в эндотелиольных клетках, что повышает адгезию к ним моноцитов [211]. ЛПНП, нбогащенные синтетическим аналогом церамида с низкомолекуляркой жирной кислотой, интенсивнее захватываются эндотелиальными влетками и вызывают их апоптоз [211]. Некоторые авторы рассматрикаают специфичность атеросклеротического процесса, прежде всего, к следствие дефицита в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот [219, 234]. Исходя из вышеизложенного следует, что не только гипрехолестеринемия, гипертриглицеридемия, но и изменение соотношения отвдельных фракций липопротеинов крови играют существенную роль тельными факторами, тогда как ЛПВП проявляют противовоспалитатуса на локальном и системном уровнях. кр процессе атерогенеза. Атерогенные классы липопротеинов (хиломилионы, ЛПОНП и, особенно, ЛПНП) служат потенциально провоспательные свойства. Однако в патогенезе эндотелиальной дисфункции при атерогенезе до конца не выясненными остаются вопросы взаисмосвязей изменения липидного спектра с нарушениями цитокинового 1.2. ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА В зависимости от взгляда на то, что первоочередно вызывает развитие АС, рассматриваются следующие теории и концепции его вознникновения. Инфильтрационная теория атерогенеза Н.Н. Аничкова ни. Результатом этого становится частичная или полная обтурация та сегодня является одной из ведущих [5]. В основу патогенеза АС эта неория ставит нарушение липидного обмена, ведущее к локальному кракоплению в стенке сосуда липидов, различных клеточных элементов ткаови, с дальнейшим склерозированием и образованием фиброзной сосуда [12, 92]. Однако известны факты, подтверждающие наличие атеросклероза и ИБС у больных с нормальным уровнем общего ХС и ЛПНП (более 1/3 пациентов). При этом атерогенность плазмы поХвышена у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня опрос о происхождении АС. Некоторые авторы придают большое значение в возникновении 8 то избыток эстрадиола обладает проатерогенным влиянием, способГлава I вС [42, 78]. Однако эти умозаключения не в полной мере отвечают на ч и развитии АС гормональному дисбалансу. Так, например, показано,
Стр.9
ствуя усилению дестабилизации атеросклеротической бляшки [272]. о M. Tomaszewski с соавт. (2009) зарегистрировал прямые корреляциинные связи содержания экстрадиола с уровнем общего холестерина ЛПВП, эстрона с общим холестерином и ЛНПН у молодых мужчин [467]. Ученые сделали вывод, что повышенный уровень эстрогеаснов коррелирует с неблагоприятным липидным профилем и что такие т социации могут быть ранним проявлением кардиоваскулярной папрологии [467]. В.А. Мясоедова с соавт. (2010) указывает на возможные отивоатерогенные свойства андрогенов у мужчин [96]. Высказываются мнения об общности механизмов атерокальцино, ангиотензина за и нарушением минерального обмена [203, 250, 263]. Показано, что процесс кальцификации, являющийся отражением нарушения обмена кальция в организме, повышения уровня витамина Д3 II и гомоцистеина, способствует прогрессированию АС [92]. Однатко J. Takasu c соавт. (2010) выявили сильную ассоциацию увеличения зывает на независимость данных повреждений [454]. Учитывая наличие АС при нормальном содержании холестерина аоролщины каротидной интима/медиа (КИМ) и кальцинозом грудной яв ты (КГА) у многоэтнических представителей без клинических процилений сердечно-сосудистых заболеваний. Более чем у половины паентов повышение КИМ наблюдалось при отсутствии КГА, что укаи липопротеинов, при недостатке каких-либо первоначальных обкменных нарушений, другими исследователями выдвинуты теории, заакторов – теория Rossa [58,76,415]. А.Н. Климовым обоснована и этом АС стал расцениваться как вариант развития аутоиммуннослючающие, что первоначально происходит повреждение сосудистой щих фтенки и изменение эндотелия под действием каких-либо повреждаюПрого шока и другие антигены, приводящие к повреждению эндотелия. концепция, позволяющая рассматривать АС с позиций иммунного отввета в сосуде на модифицированные ЛПНП (мЛПНП), белки теплого воспаления [58, 59]. ми Согласно рецепторной теории – атерогенез инициируется реакцияеделенные инфекционные агенты, в связи с их белково-липидным после взаимодействия экзогенных и эндогенных микробных лиганОпрдов с Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток [76]. сп составом, повышенным сродством к эндотелию сосудов, обладают Атеросклероз аженно [178, 228, 401]. Они действуют совместно с традиционны9 в особностью изменять липидный спектр крови, могут поддерживать ч организме хроническое воспаление, на фоне которого атеросклеротивыреский процесс и его клинические проявления реализуются наиболее
Стр.10

Облако ключевых слов *


* - вычисляется автоматически