547.518 МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН И ПОПЫТКА СИНТЕЗА КОНЪЮГАТА 2-МЕТОКСИ ЭСТРАДИОЛА С АДАМАНТАНОМ Н.А. <...> Зефирова1 (кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза, e-mail olgaz@org.chem. msu.ru) На основании молекулярного моделирования предложена структура 2-адамантил-8-[(2метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол-6α-ил)амино]октаноата (2d) как аналога высоко цитотоксичного N-(8-(адамант-2-илокси)-8-оксооктаноил)-N-дезацетилколхицина. <...> В ходе восстановительного аминирования 2-метокси-6-оксо-17β-эстрадиола в присутствии соединения 5, NaBH3CN или Na(OAc)3BH в слабокислой среде получен не конъюгат 2d, а продукт элиминирования по связи C6–C7 стероида 7. <...> В последние годы нами выполнена серия исследований по созданию структур лигандов клеточного димерного белка α,β-тубулина на основе каркасных и мостиковых группировок [1–5]. <...> В рамках этих работ получены конъюгаты известного лиганда тубулина (колхицина) с адамантаном (общая формула 1, рис. <...> Соединения 1 с n = 5 или n = 6 проявили по отношению к опухолевым клеткам цитотоксичность in vitro, на порядок бульшую, чем исходная молекула, что, по данным молекулярного моделирования, является результатом дополнительных взаимодействий атомов кислорода сложноэфирной группировки и адамантанового ядра с α-субъединицей белка (с аминокислотными остатками Tyrα224 и Valα177) [2]. <...> Попытки замены колхицина в соединениях 1 другими известными лигандами колхицинового сайта связывания тубулина [6–8], привели, в частности, к синтезу конъюгатов адамантана с 2-метоксиэстрадиолом 2а,b (рис. <...> Хотя, согласно данным моделирования, эти соединения должны связываться с белком аналогично конъюгатам 1 (рис. <...> 3, а), точное изучение цитотоксичности 2а,b оказалось невозможным из-за их крайней нестабильности вследствие склонности к элиминированию по связи С6–С7 [8]. <...> В настоящей работе мы провели молекулярное моделирование более стабильных аналогов 2а,b, а именно структур 2c–2i (рис. <...> Структуры конъюгатов колхицина с адамантаном лигандов 2c–2i в трехмерную <...>