Практическая онкология №2 2011

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© М.А. Забежинский, 2011 г. ББК Р562.18 ФГУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития РФ» Основным условием разработки мероприятий по первичной профилактике рака является выяснение причин, механизмов и модифицирующих факторов возникновения и развития опухолей ПРИНЦИПЫ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА М.А. Забежинский Под первичной профилактикой рака обычно понимают комплекс мероприя тий по предупреждению возникновения злокачественных опухолей и предопу холевых состояний, конечной целью которых является снижение онкологичес кой заболеваемости. Выделяют также вторичную профилактику рака (выявление и лечение предопухолевых и ранних стадий опухолевых заболеваний) и третич ную профилактику рака (выявление и лечение рецидивов заболевания) [8, 9]. Разработка направлений и внедрение методов первичной профилактики рака – комплексная проблема, требующая участия многих специалистов [13]. Поскольку предупреждение различных заболеваний входит в круг задач гигиены, в этом процессе принимают участие гигиенисты, накопившие опыт в решении подоб ных задач. Показано, что риск возникновения любого заболевания зависит от особенностей воздействия этиологических факторов и предрасположенности организма. Соответственно, сформулированы основные подходы к профилакти ке различных заболеваний, включающие: изучение причин и механизмов разви тия болезни, а также модифицирующих факторов, повышающих (факторы рис ка) или снижающих вероятность возникновения заболевания; выявление лиц с предрасположенностью к возникновению данного заболевания; предупреждение (или уменьшение) экспозиции к факторам, вызывающим заболевание, с помо щью законодательных, санитарнопросветительных, медицинских и технологи ческих мероприятий; нейтрализация вредного воздействия этиологического фактора на организм. Для детальной разработки этих подходов применительно к первичной профилактике рака необходимо участие, наряду с гигиенистами, вра чейонкологов и представителей других медицинских специальностей, а также биологов, химиков, физиков, технологов, математиков. Основным условием разработки мероприятий по первичной профилактике рака является выяснение причин, механизмов и модифицирующих факторов воз никновения и развития опухолей. Для выявления канцерогенных факторов (кан церогенов), воздействие которых приводит к увеличению частоты рака, исполь зуются эпидемиологические и экспериментальные исследования. Эпидемиоло гия рака как научное направление ведет свое начало с клинических наблюдений, которые позволили выявить частое возникновение опухолей отдельных локали заций у лиц с определенными особенностями образа жизни или профессии, а также высказать предположения о причинной связи этих факторов с возникно вением рака. В дальнейшем эти гипотезы проверялись с помощью методов опи сательной (дескриптивной) и аналитической эпидемиологии рака [7, 18]. Описательная эпидемиология основана на сравнительном анализе частоты рака у разных групп населения в различных регионах. При этом используются данные популяционных канцеррегистров, первый из которых в нашей стране был со здан в СанктПетербурге в 1993 г. [11]. Изучение сводных данных об онкологичес кой заболеваемости в различных странах, регулярно публикуемых Международ ным агентством по изучению рака (МАИР) [24], позволило проводить корреля ционные исследования связи частоты рака с особенностями образа жизни и сре ды, окружающей человека, включая питание, вредные привычки, профессию, реп родуктивный статус, а также с социальными, расовыми и этническими фактора ми. Дальнейшая эволюция этих исследований привела к разработке аналитичес кой эпидемиологии рака, основанной на оценке индивидуального риска возник ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №2– 2011 57

Стр.1

М.А. Забежинский новения рака и включающей когортные исследования (проспективные и ретроспективные) и исследования типа «случайконтроль». Следует отметить, что часто в эпидемиологических исследованиях удавалось выявить связь возникновения рака не с какимто одним конкретным фактором, а с ком плексом факторов (например, производственным про цессом). Для проверки эпидемиологических гипотез и выявления активного канцерогенного фактора необхо димо определить конкретные компоненты комплекса, воздействующего на человека, и провести эксперимен тальные исследования их возможной канцерогенной ак тивности в опытах на животных. Примером описанной последовательности работ яв ляется выяснение канцерогенной опасности полицик лических ароматических углеводородов, включая бенз (а)пирен [17]. Все началось в XVIII веке с клинических наблюдений английского хирурга Персиваля Потта, об наружившего довольно частое развитие опухолей кожи мошонки у лиц, работавших ранее трубочистами. Эти гениальные наблюдения дали основание автору выдви нуть предположение о том, что рак кожи у трубочистов вызывается сажей, а также показать, что рак развивает ся в течение длительного латентного периода после воз действия вредного фактора (чрезвычайно важная зако номерность, до сих пор не всегда учитываемая при эпи демиологических исследованиях). Затем был обнаружен рак кожи у рабочих, имевших контакт с каменноуголь ной смолой. Экспериментальная проверка этих эпиде миологических наблюдений стала возможной только в начале XX века, когда удалось получить опухоли кожи у кроликов при смазывании их каменноугольной смолой и опухоли у мышей при смазывании их кожи экстрак тами сажи. Затем с помощью химиков и физиков уда лось разделить сажу и каменноугольную смолу на от дельные компоненты, определить их структуру и иссле довать бластомогенные свойства в опытах на животных. Это привело к открытию первого химического канце рогенного вещества – полициклического ароматичес кого углеводорода бенз(а)пирена. При изучении меха низмов и источников его образования и путей распро странения было показано, что бензпирен является про дуктом неполного сгорания любого органического топ лива и присутствует в самых различных объектах окру жающей среды, являясь убиквитарным канцерогеном [21]. В эпидемиологических исследованиях показана связь между уровнем экспозиции к бензпирену и час тотой рака у человека [22]. Подобные исследования показали правомерность эк страполяции экспериментальных данных по оценке кан церогенности различных факторов на человека. Следует отметить, однако, что выявление канцерогенных факто ров остается очень сложной, трудоемкой и дорогостоя щей проблемой, требующей длительных исследований. Поэтому перспективно применение при тестировании чувствительных к канцерогенам животных, в частности, генетически модифицированных, а также сравнительно 58 Practical oncology коротко живущих биологических объектов, например, аквариумных рыб [20]. Эксперты МАИР, анализируя появляющиеся в литера туре эпидемиологические и экспериментальные данные об изучении бластомогенной активности различных факторов, делают заключение о степени доказанности канцерогенной опасности изучаемого фактора: достаточ ном, ограниченном или неадекватном доказательстве канцерогенности, или же о доказательстве, предполага ющем отсутствие канцерогенности. В зависимости от этого анализируемые агенты делят на 4 группы, из кото рых наибольшую опасность представляют группа 1 – агенты с достаточно доказанной канцерогенной опасно стью для человека и группа 2, разделенная на две под группы – с большей (2А) или меньшей (2В) вероятнос тью наличия причинной связи экспозиции с развитием рака у человека [19, 20]. Анализ литературных данных и заключения экспертов МАИР публикуют в специальной серии Монографий МАИР и размещают в Интернете [26]. В России под руководством Комиссии по канцерогенным факторам при Роспотребнадзоре разрабатывают, публи куют и регулярно пересматривают отечественные спис ки канцерогенов [16], в которые включают, в основном, канцерогены групп 1 и 2А по классификации МАИР. Проведенные к настоящему времени эпидемиологи ческие и экспериментальные исследования позволили сделать вывод о том, что причины рака связаны с осо бенностями образа жизни и окружающей человека сре ды, а также предложить различные классификации кан церогенных факторов [5, 19, 22]. В частности, их разде ляют по происхождению (природные и антропогенные, экзогенные и эндогенные), по типу (химические, физи ческие, биологические), по виду экспозиции (професси ональные или производственные факторы, факторы сре ды обитания, факторы питания, лекарства, вредные при вычки, инфекционные факторы). Это деление в опреде ленной мере условно, поскольку некоторые канцероге ны имеют как природное, так и антропогенное проис хождение (например, бензпирен), могут возникать в орга низме и вводиться извне (гормоны), попадают в орга низм при различных видах экспозиции (асбест). Для ряда производственных процессов, вызывающих рак у рабо тающих, не удалось пока выделить все конкретные кан церогенные компоненты, но эти процессы также вклю чают в список канцерогенных факторов. В отечественный список канцерогенных факторов включено 95 химических факторов (в основном, про мышленных продуктов и минералов, а также лекарств); 14 производственных процессов (в основном, в метал лургической и химической промышленности); 4 быто вых фактора, прежде всего злоупотребление алкоголь ными напитками и табакокурение; 7 физических факто ров (ионизирующее, солнечное и ультрафиолетовое из лучение) и 10 биологических факторов (в основном, онкогенные вирусы, Helicobacter pylori и трематоды) [16]. Среди факторов образа жизни, в значительной степени увеличивающих риск возникновения рака, в последние ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №2 – 2011

Стр.2

Practical oncology годы все большее внимание уделяется также нерацио нальному питанию; низкой физической активности; пси хоэмоциональному стрессу, часто обусловленному соци альным неблагополучием, прежде всего, бедностью на селения [28]. Для первичной профилактики рака большое значе ние имеет деление канцерогенов по степени опаснос ти. Эпидемиологические исследования позволили раз делить канцерогенные факторы по их атрибутивному риску (роли в общей смертности населения от рака). Первыми такую классификацию предложили Долл и Пито [5], которые пришли к выводу, что самыми опас ными являются курение табака (обусловливает 30% слу чаев смерти от рака) и диета (35%). Более низкие пока затели (510%) связаны с инфекцией, профессиональ ным воздействием и особенностями репродуктивной и сексуальной активности. Наименьший атрибутивный риск, по мнению Долла и Пито [5], связан с загрязнени ем окружающей среды, геофизическими факторами, злоупотреблением алкогольными напитками, использо ванием промышленных продуктов, лекарственных пре паратов и лечебнодиагностических процедур. В даль нейшем эти цифры неоднократно пересматривались, но всеми признается, что основной вклад в смертность от онкологических заболеваний вносят курение табака и особенности питания. Важно подчеркнуть, что эти цифры касаются общих показателей смертности населения страны. Однако в от дельных районах (например, в рабочих поселках вокруг онкоопасных производств) атрибутивный риск смерти от рака, связанный с промышленным загрязнением, выше средних показателей. Для количественной оценки онкологического риска используют и результаты экспериментальных исследо ваний, в которых отмечена четкая связь между дозой кан церогена, продолжительностью воздействия и частотой рака. На этой основе составляют кривые дозавремяэф фект, которые, после экстраполяции данных на челове ка, позволяют ориентировочно оценивать канцероген ный риск и, соответственно, определять приоритетность и объем профилактических мероприятий [15]. Для оценки индивидуального риска и разработки ме тодов нейтрализации действия канцерогенных факторов необходимо знание механизмов канцерогенеза. Показа но, что канцерогенез – многоступенчатый процесс, в котором выделяют две крупных стадии – инициацию и промоцию [12, 19]. На стадии инициации поступающие в организм химические канцерогены подвергаются био логической трансформации, включающей метаболичес кую активацию и дезактивацию. Активные метаболиты канцерогенов взаимодействуют с ДНК клетокмишеней с образованием аддуктов. Если полноценная репарация ДНК не происходит, генотоксическое действие канцеро генов приводит к мутациям и активации онкогенов с воз никновением «инициированных клеток». Последующая стадия опухолевой промоции включает селекцию и про лиферацию инициированных клеток с дальнейшим на М.А. Забежинский коплением мутаций, неопластической трансформацией и образованием опухоли. Таким образом, индивидуальная предрасположенность организма к действию канцерогенов в значительной сте пени зависит от особенностей метаболических систем, систем репарации ДНК и факторов, влияющих на кле точную пролиферацию. Важная роль в реализации кан церогенного эффекта принадлежит нейроэндокринной и иммунной системе. Показано, что возрастные эндок риннометаболические изменения могут способствовать возникновению опухолей [12, 19, 20]. С учетом выявленных причин и механизмов возник новения опухолей, разработаны основные направления первичной профилактики рака [8, 9, 13]. Они включают онкогигиеническую, биохимическую, медикогенетичес кую, иммунобиологическую и эндокринновозрастную профилактику. Наиболее разработана и широко приме няется онкогигиеническая профилактика [4, 14]. Она ос нована на выявлении канцерогенных факторов (опубли кованы правила тестирования на канцерогенность лекар ственных средств и промышленных препаратов), мони торинге их распределения в окружающей среде и оцен ке их воздействия на человека. Для оценки индивидуаль ного канцерогенного риска в последние годы применя ют биомаркеры воздействия канцерогенов (например, уровень аддуктов ДНК), биомаркеры чувствительности (оценка полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма канцерогенов и репарацию ДНК) и биомар керы раннего эффекта канцерогенов (цитогенетические изменения, мутации). Полученные с использованием этих биомаркеров данные используются, в частности, для выявления лиц повышенного риска возникновения опу холей при профотборе работников онкоопасных про изводств [6]. Подобные биомаркеры применяются в пос леднее время и в молекулярной эпидемиологии рака [27]. На эпидемиологических и экспериментальных данных основана регламентация канцерогенов, включающая зап рещение наиболее опасных соединений, изменение тех нологических процессов, технику безопасности и защи ты работающих, систему мониторинга, нормирования и уменьшения загрязнения среды. Разработана автомати зированная информационная система (АИС), включаю щая базу данных канцерогеноопасных предприятий и регистр лиц, имевших/имеющих производственный кон такт с канцерогенными факторами [3]. Важным компонентом первичной профилактики рака является медицинское просвещение населения, касающе еся основных принципов санитарии, правильного пита ния, рационального сексуального поведения, борьбы с вредными привычками. Соблюдение этих простых пра вил может значительно снизить риск воздействия кан церогенов в быту и на производстве. Одним из путей онкогигиенической профилактики является также выяв ление и использование факторов среды, снижающих опасность канцерогенного воздействия. Значительное развитие в последнее время получила биохимическая профилактика рака (химиопрофилакти ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №2 – 2011 59

Стр.3