© С.В.Канаев, 2008 г.
ББК P562,450
ФГУ «НИИ онкологии
им.Н.Н.Петрова
Росмедтехнологий»,
СанктПетербург
На сегодняшний день
использование
химиолучевого лечения
опухолей является
одним из перспективных
направлений
в клинической
онкологии
ПРИНЦИПЫ И ОБОСНОВАНИЯ
ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
С.В.Канаев
Опухолевая гипоксия была отчетливо показана Thomlinson и Gray [19] при гис
тологическом исследовании аденокарциномы легкого у человека. Неограничен
ный рост опухолевых клеток ведет к удалению их от кровеносных сосудов на такое
расстояние, когда клетки становятся гипоксическими, а затем и некротическими
(рис.1).
Сосудистое снабжение нормальной ткани резко отличается от опухолевой
(рис.2), где происходит как бы его дезорганизация, что способствует возникнове
нию больших регионов гипоксических и некротических клеток .
Опухолевая гипоксия – основной фактор, который резко снижает эффектив
ность радиотерапии изза очень низкой чувствительности (рис.3) к ионизирую
щему излучению гипоксических клеток. Гипоксия [1] повышает геномную неста
бильность, увеличивая частоту мутаций и как бы производя селекцию клеток, начи
нающих экспрессировать антиапоптические белки, такие как мутированный р53,
ведет к повышению метастатического потенциала опухоли [1].
С клинической точки зрения, выраженность гипоксии опухолевых клеток –
фактор, достаточно точно предсказывающий величину выживаемости (рис.4) боль
ных злокачественными новообразованиями, подвергающихся только лучевому
лечению [6].
Основной недостаток фракционированной лучевой терапии состоит в том, что
во время между фракциями опухолевые клетки продолжают размножаться. Режим
фракционирования, при котором ежедневно к опухоли подводится одна разовая
очаговая доза (РОД) 1,82,0 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 6570 Гр за 6,5
7 недель называется конвенциальным (стандартным, обычным). Принимая во вни
мание недостатки такого ритма подведения радиационных нагрузок на опухоль,
были разработаны так называемые нетрадиционные варианты фракционирова
ния [2]:
гиперфракционирование;
ускоренное гиперфракционирование;
квазигиперфракционирование;
ускоренное фракционирование.
Большая заслуга в изучении подобных режимов фракционирования принадле
жит профессору отделения радиационной онкологии M.D.Anderson Cancer Center
K.K.Ang [2]. Основываясь на большом опыте использования их в клинике, он пола
гает, что, учитывая повышенный риск повреждения нормальных тканей, примене
ние режимов нетрадиционного фракционирования в обычной клинической прак
тике должно быть ограничено.
В то же время, клинический опыт свидетельствует о том, что наибольшего про
гресса в терапии злокачественных опухолей удалось достигнуть благодаря соче
танию облучения и химиотерапии, т.е. химиолучевому лечению [5]. Это, прежде
всего [18], касается мультиморфной глиобластомы, опухолей головы и шеи, рака
пищевода, прямой кишки и анального канала, шейки матки и легкого. Оценка
влияния различных лечебных подходов на количество погибших опухолевых кле
ток базируется на модели Tannock [17]. Согласно ей, наибольший результат дости
гается при сочетании облучения и химиотерапии. Так называемый терапевтичес
кий интервал в радиотерапии определяется, с одной стороны, необходимостью
эрадикации опухоли, а с другой – тяжестью побочных эффектов со стороны здо
ровых тканей при данной лучевой нагрузке. Синергизм в клиническом понимании
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008
1
Стр.1
С.В.Канаев
означает ситуацию, в которой два терапевтических сред
ства, когда они сочетаются, ведут к уничтожению больше
го числа опухолевых клеток, чем каждое из них в отдель
ности [5]. В этих случаях нередко применяется понятие
радиосенсибилизации. Другими словами, нужна меньшая
доза радиации, чтобы достигнуть уровня клеточной гибе
ли, наблюдаемой при большей дозе облучения [5].
Фракционированное лучевое лечение опухолей свя
зано с феноменом репопуляции [9]. Определенное коли
чество поврежденных радиацией опухолевых клеток ре
парирует (репарация – узнавание и вырезание повреж
денного участка с последующим ресинтезом ДНК по мат
рице интактной цепочки и восстановление непрерывно
сти цепи) во время между фракциями и затем пролифе
рирует. Чтобы избежать этого, были предложены схемы
нетрадиционного фракционирования. Однако на фено
мен репопуляции можно достаточно сильно повлиять,
если использовать химиолучевое лечение.
Клинические наблюдения показывают, что 5FU, мито
мицин С или цисплатин при химиолучевом лечении боль
Practical oncology
ных плоскоклеточным раком отчетливо уменьшают по
тенциал репопуляции раковых клеток. В частности, как
установлено на ксенографтах [5], когда облучение осуще
ствляется на трансплантируемых опухолях РОД 4,5 Гр (11
раз) и с целью уменьшения репопуляции в 16, 23, 30 и 37
дни дается в условиях гипоксии добавочная радиацион
ная нагрузка, то если облучение идет без митомицина С
нужно подводить 1,33 Гр в день, если же назначается ми
томицин С, то аналогичное уменьшение репопуляции
происходит при дозе 0,68 Гр. Следовательно, несомнен
но, что митомицин С усиливает действие радиации путем
задержки репопуляции.
Термин аддитивность нужен, чтобы описать ситуации,
когда оба компонента (радиация и лекарственное сред
ство) действуют независимыми друг от друга способами,
но количество погибших клеток больше, чем ожидалось
от расчетного эффекта их совместного применения [5].
Термин intra (sub)additivity (защита) применяется тог
да, когда лекарственный препарат при облучении умень
шает число погибших клеток [5].
Рис. 1. Особенности снабжения кислородом
опухолевой ткани.
Рис. 3. Характеристика чувствительности к облучению
оксигенированных и гипоксических клеток.
Рис. 2. Кровоснабжение в нормальной и опухолевой ткани. А – нормальная ткань; Б – опухолевая ткань.
2
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008
Стр.2
Practical oncology
Химиотерапия и радиация могут действовать на не
скольких уровнях. В частности, концепция пространствен
ного взаимодействия (рис.5) полагает, что химиотерапия
и облучение могут действовать на опухоль в разных час
тях организма. В узком смысле это означает, что химиоте
рапия используется для уничтожения дистантных микро
скопических метастазов, в то время как радиация дей
ствует непосредственно на первичную опухоль. Но все
таки более правильно говорить о комплексном простран
ственном взаимодействии: радиация влияет на первич
ную опухоль и уменьшает риск отдаленных метастазов.
Химиотерапия увеличивает степень гибели клеток, выз
ванной радиацией в первичной опухоли, причем не толь
ко внутри радиационного объема, но улучшает и дистан
ционный контроль путем сокращения метастатического
потенциала опухоли. Кроме того, сочетание радиации с
химиотерапией увеличивает частоту локального контро
ля. В этом отношении задержка репопуляции радиочув
ствительных клеток и гибель гипоксических клеток, явля
ющихся радиорезистентными, значительно увеличивают
эффективность химиолучевого лечения.
Хорошо известно, что радиочувствительность клеток
зависит от адекватности кислородного снабжения. В час
тности, в больших по размеру опухолях головы и шеи
имеются большие области гипоксии и даже аноксии, что
ведет к уменьшению радиочувствительности опухолевых
клеток в этих областях. Предполагалось, что в сочетании
с облучением химиотерапевтические препараты, которые
способны к эрадикации гипоксических клеток, могут ока
заться весьма эффективными, благодаря влиянию на ра
С.В.Канаев
диорезистентные гипоксические клетки [5].Сравнивая эф
фекты нескольких цитостатиков в комбинации с радиа
цией на рост С3Н карциномы молочной железы, удалось
установить, что циклофосфамид, адриамицин и митоми
цин С оказывают наиболее значительное влияние на ги
поксические клетки. В противоположность этому, блео
мицин и цисплатин не имеют подобного выраженного
эффекта на гибель гипоксических клеток [5]. Кроме того,
было показано, что в ксенографтах кровоток в опухоли
увеличивается после назначения митомицина С. Исполь
Рис. 4. Выживаемость пациентов, страдающих
плоскоклеточным раком головы и шеи, получавших
только лучевое лечение. Выживаемость при хорошо
(пунктирная линия) оксигенированных и
гипоксических (сплошная линия) опухолях.
Рис. 5. Концепция пространственного взаимодействия химиотерапии и облучения.
Обозначения: ХТ – химиотерапия; РТ – радиотерапия.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 1 – 2008
3
Стр.3