© Е.Н. Имянитов, 2007 г.
ББК P 569.413.32 + P 11(2) 062.56
ГУН НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова,
СанктПетербург
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ
ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
Успехи клинической
онкологии привели
к драматическим
изменениям в течении
лимфомы Ходжкина. Ещё в
середине XX века данное
заболевание считалось
фатальным, однако
развитие различных
направлений терапии
опухолей привело к тому,
что в развитых странах
мира показатели
излеченности болезни
Ходжкина в настоящее
время превышают 8090%.
Е.Н. Имянитов
Введение
Название упомянутого в заголовке заболевания связано с трудом британского
врача Томаса Ходжкина (Thomas Hodgkin, 17781866), опубликованного в 1832 году
в журнале Medical Chirurgical Transactions под названием “On some morbid
appearances of the absorbent glands and spleen”. В данной работе он описал резуль
таты вскрытия 7 пациентов, страдающих генерализованной лимфаденопатией и
спленомегалией. К тому времени уже было известно, что увеличение лимфатичес
кий узлов может быть связано с онкологическим заболеванием или туберкулёзом.
Новизна работы Томаса Ходжкина заключалась в том, что он предположил воз
можность самостоятельного, первичного поражения лимфоузлов, не связанного
с реакцией на уже имеющийся в организме патологический процесс. Интересно,
что 4 из 7 случаев, отражённых в исторической статье Т. Ходжкина, сохранялись в
течение длительного времени и оказались пригодными для верификации диагно
за. Анализ 2 из 4 препаратов подтвердил диагноз болезни Ходжкина, 1 случай
оказался лимфомой другого происхождения, и 1 препарат соответствовал карти
не воспалительного заболевания [10].
Само название «болезнь Ходжкина» впервые появилось в 1865 году в работе
Самуэля Вилкса (Samuel Wilks) “Cases of enlargement of lymphatic glands and spleen
(or Hodgkin’s disease) with remarks”. В 1898 году австрийский патолог Карл Штейн
берг (Carl Steinberg, 18721935) впервые описал центральный морфологический
компонент данного заболевания – характерные крупные клетки, составляющие
всего 0,13% опухолевой ткани. В 1902 году Дороти Рид (Dorothy Reed, 18741964)
представила детальное описание клеток болезни Ходжкина. Существенно, эта ис
следовательница продемонстрировала убедительные доказательства отличий дан
ного заболевания от туберкулёза, что опровергло бытующие в начале XX века пред
ставления об этиологической взаимосвязанности упомянутых патологий [10]. В
настоящее время термин «клетка Ходжкина» применяется для описания моно
ядерных клеток, а название «клетка РидШтернберга» для обозначения много
ядерных элементов; наиболее общепринятым является оборот, отражающий вклад
всех перечисленных учёных, а именно «клетка Ходжкина и РидШтернберга» [8].
Природа клеток Ходжкина и РидШтернберга длительное время оставалась
неизвестной. Иммунофенотипирование не принесло какихлибо внятных резуль
татов, т.к. данные клетки демонстрировали особый, уникальный паттерн тканеспе
цифических антигенов. Молекулярнобиологические исследования клеток Ходж
кина и РидШтернберга длительное время сталкивались с техническими затрудне
ниями – как уже говорилось выше, они составляют лишь незначительную часть
опухолевой массы, что является критическим препятствием для большинства ме
тодов ДНК и РНКанализа. Действительно, инфильтрация при лимфоме Ходжкина
имеет характеристики воспалительного процесса и представлена преимуществен
но лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, плазматическими клетками, стро
мальными клетками и фибробластами [13]. Развитие метода полимеразной цепной
реакции, совершенствование способов микродиссекции, а также получение куль
тур клеток Ходжкина и РидШтернберга позволили получить убедительные доказа
тельства в отношении происхождения последних; оказалось, что данные клетки
являются клональными и характеризуются перестройками иммуноглобулинов,
безусловно указывающими на их Bклеточную принадлежность [7, 8]. Фактически,
работы по клональности представили окончательные доказательства опухолевой
природы болезни Ходжкина; до середины 90х гг. ХХ века данная патология, назы
ваемая также лимфогранулематозом, рассматривалась многими специалистами
как необычная форма воспалительного процесса. Примечательно, что клональ
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007
53
Стр.1
Е.Н. Имянитов
ность была продемонстрирована не только в отношении
болезни Ходжкина как таковой, но и для редких случаев
композитных лимфом, т.е. сочетаний ходжкинских и не
ходжкинских лимфом. Более того, доказательство Вкле
точного происхождения клеток Ходжкина и РидШтерн
берга привело к замещению названия «болезнь Ходжки
на» термином «лимфома Ходжкина». Следует оговорить
ся, что в единичных случаях клетки Ходжкина и РидШтер
нберга имеют не Вклеточную, а Тклеточную принадлеж
ность [1, 18].
В настоящее время принято выделять классическую
форму лимфомы Ходжкина, составляющую большинство
всех случаев заболевания (95%), а также нодулярную фор
му с лимфоидным преобладанием, на долю которой при
ходится примерно 5% соответствующих диагнозов. В свою
очередь, классическая лимфома Ходжкина подразделя
ется на такие разновидности, как нодулярный склероз,
смешанноклеточный тип, вариант, богатый лимфоцита
ми, и вариант с лимфоидным истощением [5].
Эпидемиология лимфомы Ходжкина
Лимфома Ходжкина является относительно редкой
патологией: показатели заболеваемости не превышают
24 случая на 100000 человек в год; в структуре общей он
кологической заболеваемости на долю болезни Ходжки
на приходится примерно 0,5%. Лимфомы Ходжкина со
ставляют примерно 30% от общего числа лимфом. Тем не
менее, в возрастной категории 1524 лет на лимфограну
лематоз приходится каждый шестой онкологический ди
агноз. В заболеваемости болезнью Ходжкина наблюдают
ся 2 возрастных пика: первый приходится на возраст 15
35 лет, а второй наблюдается после 5060 лет. У женщин
подобная патология наблюдается примерно в 2 раза реже,
чем у мужчин. Географические различия в отношении
эпидемиологии лимфомы Ходжкина выражены в умерен
ной степени. Максимальная частота лимфомы Ходжкина
зарегистрирована в СанФранциско, штате Коннектикут,
а также в некоторых регионах Италии. В развивающихся
странах несколько чаще наблюдаются случаи заболева
ния у детей в возрасте 59 лет [5, 11, 17, 19].
Главным идентифицированным фактором риска лим
фомы Ходжкина является инфицирование вирусом Эпш
тейнаБарр (EpsteinBarr virus, EBV). Болезнь Ходжкина
регистрируется чаще у людей, перенесших инфекцион
ный мононуклеоз. Существенно, что EBV играет активную
роль в патогенезе заболевания: его гены экспрессируют
ся в клетках Ходжкина и РидШтернберга, причём как
минимум 2 вирусных белка принимают непосредствен
ное участие в механизмах злокачественной трансформа
ции (см. ниже). Тем не менее, примерно 60% случаев лим
фомы Ходжкина возникают без видимого участия вируса
ЭпштейнаБарр [4, 6, 17].
Заболеваемость лимфомой Ходжкина несколько по
вышена среди лиц, страдающих тяжёлыми иммунодефи
цитами, в частности синдромом приобретённого имму
нодефицита (СПИД), врождённой недостаточностью им
мунной системы, иммунными нарушениями, связанными
54
Practical oncology
с пересадкой органов и т.д. Следует заметить, что степень
данного повышения значительно ниже, чем для неходж
кинских лимфом [17].
Значительные усилия были предприняты для поиска
производственных факторов, ассоциированных с рис
ком лимфомы Ходжкина. Работа на разнообразных хи
мических производствах не сопряжена с увеличением
частоты данного заболевания. Отсутствуют достоверные
сведения, демонстрирующие роль ионизирующей ради
ации в этиологии лимфогранулематоза. Не подтверди
лись отдельные наблюдения, свидетельствующие о вза
имосвязи болезни Ходжкина с предшествующей тонзи
лэктомией [17].
Наследственная предрасположенность играет незна
чительную роль в общей структуре заболеваемости лим
фомой Ходжкина. Тем не менее, отдельные случаи выра
женной семейной агрегации данной патологии неодно
кратно отмечались в литературе. Наиболее убедительные
доказательства причастности индивидуального генети
ческого фона к формированию риска лимфомы Ходжки
на представлены близнецовыми исследованиями: уста
новлено, что конкордантность по данной патологии дос
товерно повышена у однояйцовых, но не у разнояйцовых
близнецов [17].
Угнетение апоптоза в клетках
Ходжкина и РидШтернберга
Клетки Ходжкина и РидШтернберга являются по сво
ему происхождению клетками Вклеточного ряда. Одна
ко, в отличие от нормальных Вклеток, большинство кле
ток Ходжкина и РидШтернберга не имеют функциональ
ного Врецептора. Утрата Вклеточного рецептора связа
на либо с инактивирующими мутациями в соответствую
щем гене, либо с нарушениями на экспрессионном уров
не. В норме Вклетки, не способные выполнять свои фун
кции вследствие утраты антигенраспознающего рецеп
тора, устраняются посредством запуска программы кле
точной гибели – апоптоза. Клетки Ходжкина и РидШтер
нберга характеризуются множественными нарушениями
процессов апоптоза, что позволяет им поддерживать
своё существование невзирая на функциональную непол
ноценность [3].
Вирус ЭпштейнаБарр, детектируемый примерно в
40% случаев лимфомы Ходжкина, играет непосредствен
ную роль в ускользании клеток Ходжкина и РидШтерн
берга от систем программируемой клеточной гибели.
В частности, белок LMP2a обладает способностью ими
тировать внутриклеточные сигналы Вклеточного рецеп
тора, маскируя тем самым утрату последнего. Другой
вирусный белок, называемый LMP1, модулирует актив
ность многих сигнальных каскадов, в частности транс
крипционного комплекса NFκB. Интересно, что суще
ствует высокая степень корреляции между инфициро
ванностью вирусом ЭпштейнаБарр и присутствием
инактивирующей мутации в Вклеточном рецепторе:
практически все случаи с мутацией отличаются EBVпо
зитивностью, тогда как более двух третей лимфом с ин
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007
Стр.2
Practical oncology
тактным Врецептором не обнаруживают присутствия
вируса ЭпштейнаБарр [1, 4, 12].
Ряд экспериментальных работ указывает на неполно
ценность Fasопосредованных (рецепторных) механиз
мов апоптоза в клетках Ходжкина и РидШтернберга.
В редких случаях подобный дефицит может быть объяс
нён мутациями в гене Fas (CD95). Более существенным
антиапоптотическим событием при лимфоме Ходжкина
считается гиперэкспрессия гена cFLIP (FLICEinhibitory
protein), обладающего способностью препятствовать
формированию белкового комплекса DISC (death
inducing signaling complex) при активации рецепторов
CD95. Другим антиапоптотическим белком, активация
которого характерна для лимфомы Ходжкина, является
XIAP (Xlinked inhibitor of apoptosis). XIAP связывается с
каспазами3, 7 и 9, блокируя тем самым их протеолити
ческую активность [1].
Другие молекулярные нарушения
в клетках Ходжкина и РидШтернберга
Существенной особенностью клеток Ходжкина и Рид
Штернберга является утрата транскрипционной програм
мы, характерной для Вклеточного ряда. Подобные дан
ные были получены в ходе исследований, направленных
на анализ экспрессионного профиля лимфомы Ходжки
на при помощи кДНКмикрочипов. Механизмы утраты
экспрессионной программы остаются неизвестными;
определённая роль в этом феномене отводится актива
ции сигнальных каскадов Notch1 [1, 15].
Наиболее заметным молекулярным событием при лим
фоме Ходжкина является активация транскрипционного
комплекса NFκB. Транскрипционные факторы семейства
NFκBпредставляют собой гомо и гетеродимеры, форми
рующиеся из 5 белков: crel, p50, p52, RelB и p65/RelA.
В значительной части лимфом Ходжкина наблюдается ам
плификация (увеличение копийности) гена crel. Другим
механизмом стимуляции NFκB является возникновение
инактивирующих мутационных событий в генах, кодиру
ющих ингибиторы данного комплекса – IκBальфа и IκB
эпсилон. Как упоминалось выше, определённую роль в
активации NFκB могут играть гены вируса ЭпштейнаБарр.
Избыточная активность комплекса NFκB отражается на
таких свойствах клеток Ходжкина и РидШтернберга, как
гиперпролиферация и резистентность к апоптозу [1, 13].
Другой характерной чертой лимфомы Ходжкина явля
ется активация целого ряда рецепторных тирозинкиназ.
В частности, в клетках Ходжкина и РидШтернберга на
блюдается повышение экспрессии генов PDGFRA, DDR2,
Е.Н. Имянитов
EPHB1, RON, TRKA, TRKB, MET и т.д. Интересно, что в зна
чительном числе случаев отмечается гиперэкспрессия не
только самих рецепторов, но и их лигандов, причём про
дукция факторов роста осуществляется сопутствующими
клетками опухолевого инфильтрата. Таким образом, в
патогенезе лимфомы Ходжкина могут принимать учас
тие механизмы не только аутокринной, но и паракрин
ной регуляции тканевого гомеостаза. Патологическая
активация рецепторных киназ имеет многочисленные
последствия, главным из которых является гиперпроли
ферация опухолевых клеток [1, 9, 16].
Заключение
Успехи клинической онкологии привели к драмати
ческим изменениям в течении лимфомы Ходжкина. Ещё в
середине XX века данное заболевание считалось фаталь
ным, однако развитие различных направлений терапии
опухолей привело к тому, что в развитых странах мира
показатели излеченности болезни Ходжкина в настоящее
время превышают 8090%. Таким образом, лимфома Ход
жкина стала расцениваться как одно из наиболее «благо
получных» онкологических заболеваний. Подобные ус
пехи заставляют ставить перед клиническими онколога
ми новые задачи: если раньше основным критерием ка
чества лечения болезни Ходжкина считался процент пол
ного излечения от заболевания, то сейчас всё большее
внимание уделяется минимизации отдалённых побочных
эффектов, прежде всего снижению риска ятрогенных
онкологических заболеваний [2, 19].
Молекулярная биология сыграла критическую роль в
понимании природы лимфомы Ходжкина. Следует при
знать, что достижения молекулярной биологии практи
чески не отразились на клинических аспектах данной
патологии. В частности, мониторинг злокачественного
клона, осуществляемый при многих онкогематологичес
ких состояниях, при лимфоме Ходжкина использовать
достаточно трудно, так как клетки Ходжкина и РидШтер
нберга составляют лишь небольшую часть опухолевого
очага. Мотивация к разработке таргетной терапии болез
ни Ходжкина также несколько снижена, что связано с
безусловной эффективностью традиционных схем лекар
ственного лечения. Тем не менее, остаётся надеяться, что
развитие молекулярной генетики позволит решить глав
ную проблему лечения лимфомы Ходжкина, а именно
снизить риск возникновения химио и радиоиндуциро
ванных новообразований [14].
Работа выполнена при поддержке гранта Правитель
ства Москвы (проект 15/06ГенМ).
Литература
1. Brauninger A., Schmitz R., Bechtel D., Renne C., Hansmann M.L., Kuppers R. Molecular biology of Hodgkin’s and Reed/
Sternberg cells in Hodgkin’s lymphoma // J. Cancer. – 2006. – Vol.118. – P.18531861.
2. Connors J.M. Stateoftheart therapeutics: Hodgkin’s lymphoma // J Clin Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.6400648.
3. Diehl V., Stein H., Hummel M., Zollinger R., Connors J.M. Hodgkin’s lymphoma: biology and treatment strategies for primary,
refractory, and relapsed disease // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2003. – P.225247
4. Hammerschmidt W., Sugden B. EpsteinBarr virus sustains Burkitt’s lymphomas and Hodgkin’s disease // Trends. Mol. Med. –
2004. – Vol.10. – P.331336.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 2 – 2007
55
Стр.3