Том 15, № 6 / 2009 ОБЗОР
Микроальбуминурия —
диагностическое и прогностическое
значение при артериальной гипертонии
О.Н. Сигитова, Э.И. Бикмухамметова, Р.А. Надеева
Сигитова О.Н. — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой общей врачебной практики ГОУ ВПО Казанский ГМУ, главный нефролог
МЗРТ; Бикмухамметова Э.И. — врач-кардиолог; Надеева Р.А. — ассистент кафедры общая врачебная практика ГОУ ВПО Казанский ГМУ,
врач-эндокринолог.
Контактная информация: ул. Кул Гали, д. 20, кв. 7, Казань, Россия, 420141. E-mail: osigit@rambler.ru (Сигитова Ольга Николаевна).
Ключевые слова: артериальная гипертония, микроальбуминурия, нефропатия, прогрессирование, ренопротекция.
Diagnostic
and prognostic value of microalbuminuria
in hypertension
O.N. Sigitova, E.I. Bikmukhammetova, R.A. Nadeeva
Corresponding author: 20–7 Kul Gali st., Kazan, Russia, 420141. E-mail: osigit@rambler.ru (Sigitova Olga, MD, PhD, Professor, the Manager of
General Practice Department at Kazan SMU, the Chief Nephrologist at MHRT).
Key words: hypertension, microalbuminuria, nephropathy, progression, renoproteсtion.
Статья поступила в редакцию: 09.11.09. и принята к печати: 25.11.09.
Почка является одной из главных мишеней гипертонического
процесса. В настоящее время наблюдается
тенденция к увеличению количества больных с хронической
болезнью почек (ХБП) вследствие артериальной
гипертензии (АГ). Это связывают также с увеличением
продолжительности жизни, благодаря чему имеется
достаточно времени, чтобы первичный нефросклероз
достиг финальной точки, а также с недостаточной эффективностью
антигипертензивной терапии. В свою
очередь, прогрессирование ХБП и снижение функции
почек увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений
[1]. Исследования последних лет позволили предположить,
что микроальбуминурия (30–299 мг/сутки)
является маркером дисфункции эндотелия почечных
сосудов и рассматривается как предиктор поражения почек,
развития терминальной почечной недостаточности,
сердечно-сосудистых осложнений и кардиоваскулярной
смертности [2].
Распространенность микроальбуминурии (МАУ) в
общей популяции, по мнению многих авторов, колеблется
от 5 до 40 %, составляя в среднем 25 % [3–5]. Частота
встречаемости МАУ у амбулаторных больных среднего
возраста с АГ, получающих медикаментозную терапию,
практически не отличается от таковой в общей популяции.
Лишь у нелеченых пациентов и больных старше
60 лет наблюдается более высокая частота МАУ, чем в
общей популяции [6].
Имеются данные, указывающие на высокую распространенность
МАУ у больных АГ. Согласно предварительным
результатам международного исследования
i-SEARCH (2007), в котором приняли участие около
22 тыс. больных из 1750 центров, МАУ встречалась
у большинства пациентов с АГ — от 53 до 71 %, при
этом самые высокие уровни экскреции белка с мочой
регистрировались при неконтролируемой АГ. По данным
P. Bramlage et al. (2007), МАУ наблюдается у 30–40 %
больных АГ, вероятность ее выявления определяется
продолжительностью и степенью тяжести гипертензии.
О значительно более низкой частоте МАУ у больных
гипертонической болезнью сообщают такие исследователи,
как R. Pontremoli et al. (1998), обследовавшие преимущественно
больных среднего возраста и выявившие
МАУ у 6,7 % из 787 больных гипертонической болезнью
(ГБ), причем у мужчин и женщин распространенность
МАУ была практически одинаковой (6,4 и 7,1 % соответственно).
Выявлена
значимая корреляция МАУ с систолическим
артериальным давлением (САД), в том числе
c его уровнем, вариабельностью, а также с суточным
индексом и индексом времени ночного САД. Наиболее
высокий уровень МАУ обнаружен у больных АГ, отнесенных
к категориям «night-peaker» и «non-dipper»,
как по уровню САД, так и по уровню диастолического
артериального давления (ДАД). В ряде литературных
источников отмечено, что клинически значимая альбуминурия
наблюдается, как правило, при ДАД более
100 мм рт. ст. [8].
Исследование NHANES III демонстрирует, что уже
нормальное повышенное артериальное давление (АД)
по классификации JNC 7 (130–139/85–89 мм рт. ст.)
предрасполагает к МАУ: вероятность ее у этой категории
пациентов увеличивается в 2,13 раза по сравнению со
Стр.1
ОБЗОР Том 15, № 6 / 2009
строго нормотензивными лицами. Увеличение среднего
АД на 10 мм рт. ст. повышает риск возникновения МАУ
в 1,41 раза, САД — в 1,27 раза, ДАД — в 1,29 раза [9].
В другом крупном исследовании GUBBIO, включавшем
1567 мужчин и женщин в возрасте от 45 до 64 лет, исходно
не страдавших сахарным диабетом и не имевших
МАУ, риск развития последней увеличивался в 4,95 раза
при наличии изолированной систолической АГ и в 1,71
раза при повышении пульсового АД на каждые 15 мм
рт. ст. [10].
МАУ является не только ранним маркером поражения
почек при заболеваниях с преимущественно клубочковой
или интерстициальной локализацией [11–12], но также
ассоциирована с ожирением (особенно по центральному
типу), курением, синдромом инсулинорезистентности,
гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), дисфункцией
ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ),
дислипидемией. Из немодифицируемых факторов риска
МАУ следует назвать мужской пол и пожилой возраст.
При сочетании различных факторов риска, особенно на
фоне АГ, вероятность нарушения функции почек еще
больше возрастает.
МАУ характеризует неспецифическое воспаление у
больных ГБ, на что указывает повышенный уровень СРБ
[7, 13–15]. Вместе с тем связь между этими показателями
до конца не изучена. В эксперименте показано, что
процессы неспецифического воспаления увеличивают
проницаемость альбумина через базальную мембрану
клубочка в ответ на повышение АД [14]. По данным
R. Pedrinelli et al. (2004), у больных АГ с МАУ повышение
уровня СРБ встречалось более чем в половине случаев и
сочеталось с более высоким уровнем САД, чем у пациентов
без МАУ. В крупном исследовании PREVEND IT
[17] у больных ГБ установлена позитивная связь уровней
СРБ и МАУ, что, вероятно, обусловлено дисфункцией
эндотелия клубочков и/или нарушением процессов
ауторегуляции внутриклубочкового давления [14]. Установлено,
что повышенный уровень СРБ коррелирует
с выраженностью МАУ у больных с метаболическим
синдромом и АГ [14, 16, 18].
Большой интерес представляют генетические факторы,
предрасполагающие к МАУ. По данным Grunfeid В.
et al. (1990), средняя скорость экскреции альбуминов с
мочой у нормотензивных детей, родители которых страдали
АГ, выше, чем у нормотензивных детей, у родителей
которых не было АГ. У больных эссенциальной АГ возникновению
МАУ может способствовать носительство
D-аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента
и гомозиготного носительства аллеля 460Gly в гене
α-аддуцина (ID- и DD-варианты гена) [20]. По результатам
другого исследования, носительство генотипа АА
полиморфного маркера A (-153) G гена AT2R1 является
независимым фактором, влияющим на увеличение риска
развития нефропатии [21]. При сахарном диабете тип 2
МАУ возникает чаще при наличии Т-аллеля и ТТ-варианта
гена ангиотензиногена [22].
МАУ является ранним маркером поражения почек
при АГ, особенно в сочетании с ожирением. Так, в
исследовании P. Valensi et al. (1996) изучалась распро628
страненность
МАУ у больных, страдающих ожирением.
Оказалось, что уровень суточной экскреции альбумина у
таких пациентов в среднем был гораздо выше, чем у лиц с
нормальной массой тела. И если у больных с ожирением
МАУ встречалась в 12,1 % случаев, то при сочетании
ожирения с АГ ее распространенность возрастала до
19,2 % [24]. В то же время A. Mimran и J. Ribstein (1993)
у больных АГ с ожирением обнаружили МАУ в 35 %
случаев, из них лишь у 26 % худых больных с АГ [25–26].
В исследовании GUBBIO при увеличении индекса массы
тела (ИМТ) на 4 кг/м2
вероятность повышения экскреции
альбумина с мочой увеличивалась в 1,83 раза у мужчин
и в 1,33 раза у женщин [27].
В зависимости от начального ведущего механизма
появления МАУ следует говорить либо о клубочковой
гиперфильтрации, либо об эндотелиальной дисфункции.
Сужение выносящей артериолы в результате прямого
воздействия на эндотелий или гиперактивность симпатической
системы приводят к повышению внутригломерулярного
давления. Второй основной механизм попадания
альбуминов в мочу — непосредственное поражение
эндотелия сосудов, в результате которого гломерулярный
барьер становится проницаем для мелкодисперсной
(высокоселективной) фракции белка — альбуминов [28].
Как следствие, происходит усиление процессов фильтрации
— гиперфильтрация — и увеличение поступления
альбуминов в первичную мочу. Реабсорбция альбуминов
в канальцах нефрона при формировании вторичной мочи
имеет определенный порог, и при его превышении альбумины
появляются в моче как следствие увеличенной
профильтровавшейся фракции и ограниченной возможности
реабсорбции.
Обнаружены тесные корреляционные связи между
уровнем МАУ и атерогенным потенциалом сыворотки
крови (общий холестерин, триглицериды, фибриноген),
что позволяет рассматривать МАУ не только как
проявление поражения органов-мишеней при АГ, но
и как составляющую метаболического синдрома [29].
Увеличение экскреции альбумина с мочой при абдоминальном
ожирении рассматривают как последствие «органотоксического»
действия гормонов, продуцируемых
адипоцитами, главным образом бурыми, в том числе
индукции ими дисфункции эндотелиоцитов [30–31].
В настоящее время наиболее изучена роль лептина,
фактора некроза опухоли α (ФНО α), ангиотензина II
(АТII). Лептин — гормон пептидной природы, который у
здорового человека, взаимодействуя со специфическими
рецепторами в гипоталамусе, приводит к подавлению
орексигенных нейропептидов и стимуляции синтеза
нескольких факторов, подавляющих аппетит.
У больных ожирением выявляют гиперлептинемию,
которая не сопровождается снижением потребления
пищи и увеличением затрат энергии, что указывает на
формирующуюся резистентность к данному гормону.
Лептинорезистентность в свою очередь активирует
перекисное окисление свободных жирных кислот, что
стимулирует развитие липотоксических нарушений:
инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции,
оксидативного стресса. В работах последних лет пока
Стр.2
Том 15, № 6 / 2009 ОБЗОР
зано, что при ожирении лептин может индуцировать
продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и
фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию
эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов,
опосредованно вызывая гипертрофию клубочков, а, как
следствие, появление МАУ [32]. ФНО α, считающийся
одним из основных индукторов инсулинорезистентности,
наиболее активно образуется в адипоцитах висцеральной
жировой ткани. Являясь одним из ключевых
провоспалительных факторов, он стимулирует активацию
ядерного фактора транскрипции в мезангиальных
клетках почек и процессы пролиферации и склероза в
почечной ткани [33].
Висцеральная жировая ткань синтезирует и секретиспособствуют
нарастанию макрофагальной инфильтрации,
тубулоинтерстициального воспаления и фиброза и
в итоге — прогрессированию гломерулосклероза. Кроме
того, АТII может непосредственно увеличивать проницаемость
базальной мембраны клубочков, таким образом
способствуя нарастанию протеинурии.
МАУ является не только маркером поражения
рует ангиотензиноген, превращающийся под влиянием
ренина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
в АТII. Он стимулирует пролиферацию мезангиальных
клеток и продукцию ими коллагенов, факторов хемотаксиса
и трансформирующего фактора роста β1
, которые
почек, она также отражает степень генерализованного
поражения микрососудов и степень суммарного риска
[7, 20, 34]. Таким образом, МАУ — один из наиболее
надежных маркеров высокой вероятности риска развития
сердечно-сосудистых осложнений, в том числе
и фатальных. Об этом свидетельствует тесная положительная
зависимость МАУ от поражения основных
органов-мишеней при АГ. Как показывают клинические
исследования, уже самые небольшие уровни повышения
экскреции альбумина с мочой четко ассоциируются со
значительным возрастанием риска кардиоваскулярных
событий, в том числе фатальных, а прогрессирующее со
временем увеличение уровня МАУ однозначно указывает
на ухудшение состояния сосудов и, соответственно,
обусловливает дополнительное повышение риска.
В связи с этим МАУ признана независимым фактором
сердечно-сосудистого риска и наиболее ранним (доклиническим)
признаком поражения таких уязвимых
органов-мишеней, как почки [24].
Кардиоваскулярные риски начинают расти, по крайней
мере, с уровня МАУ более 4,8 мкг/мин. В исследовании
HOPE выявлено, что повышение соотношения
альбумин/креатинин в моче на каждые 0,4 мг/ммоль
выше нормы увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых
событий на 5,9 %. Поэтому в настоящее время
предлагается градация на оптимальную МАУ (менее 10
мг/сут.), нормомикроальбуминурию (10–20 мг/сут.) и
нормально повышенную МАУ (20–30 мг/сут.). Вероятно,
идеальным является минимальный уровень альбуминурии
или ее отсутствие [8].
Прицельный поиск МАУ — один из наиболее достоверных
способов предсказания острого инфаркта
миокарда, мозгового инсульта и сердечно-сосудистой
смерти. Так, обследование на наличие МАУ 2085 лиц без
ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета,
хронических заболеваний почек и инфекций мочевыводящих
путей через 10 лет наблюдения показало, что
повышение мочевой экскреции альбумина увеличивает
риск ИБС в 2,3 раза (p = 0,002) [35]. При наличии МАУ
у больных острым инфарктом миокарда почти в 5 раз
возрастает частота отека легкого и почти в 4 раза — желудочковых
аритмий, а смертность — почти в 10 раз
[36]. Аналогичные результаты были получены и при
оценке прогностического значения МАУ при мозговых
инсультах. Смертность пациентов с МАУ более чем в
7 раз превосходила таковую у больных без повышения
экскреции альбумина с мочой [37]. По данным исследования
MONICA, вероятность развития ИБС при наличии
МАУ в 2,4 раза выше, чем при нормоальбуминурии.
В субисследовании LIFE [38] было показано, что повышенная
экскреция белка с мочой четко ассоциирована
с гипертрофией ЛЖ, причем независимо от возраста,
пола, расы, уровня АД, наличия сахарного диабета,
приверженности к курению, содержания креатинина в
сыворотке крови.
Важность раннего выявления патологии почек и
своевременного начала ренопротективной терапии диктует
необходимость проведения скриннинговых исследований.
Одним из таких методов является анализ мочи
на МАУ. Для выявления МАУ используют качественный
(с использованием тест-полосок на наличие МАУ) и
количественный (для количественного содержания альбуминов)
методы. Диагностическую значимость имеет
неоднократное определение МАУ, не менее чем в двух
из трех последовательных анализах мочи, выполненных
за 3–6 месяцев [39].
групп
Нефропротективный эффект препаратов разных
Важность снижения экскреции белка с мочой определяется
значимостью протеинурии как нефротоксического
агента, вызывающего повреждение почечного интерстиция
и прогрессирование нефросклероза. Сравнительный
анализ эффективности различных антигипертензивных
препаратов в отношении МАУ [40] показал, что ингибитор
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
эналаприл значительно эффективнее снижает уровень
МАУ, чем антагонист кальция никардипин, бета-адреноблокатор
атенолол или просто диуретики в качестве
средств монотерапии АГ.
По данным двойных слепых сравнительных исследований,
ингибиторы АПФ в большей степени влияли на
экскрецию белка с мочой, чем другие антигипертензивные
средства, хотя их антигипертензивный эффект был
одинаковым [41], а, следовательно, ингибиторы АПФ
оказывают ренопротективное действие у всех пациентов,
независимо от антигипертензивного эффекта.
Уменьшение альбуминурии достигают при стойком
поддержании целевых величин АД с помощью любых
классов антигипертензивных препаратов, но в первую
очередь благодаря применению блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы — ингибиторов
629
Стр.3