Латентность ВИЧ (1760,00 руб.)

Стр.2

Стр.5

Стр.6

Стр.7

Стр.8

ББК 28.074 Б72 Рисунки автора Б72 Бобкова М.Р. Латентность ВИЧ. – М.: Человек, 2021. – 228 с., ил. ISBN 978-5-906132-57-4 Книга посвящена актуальной проблеме излечения ВИЧ-инфекции и предназначена для врачей всех медицинских специальностей, связанных с диагностикой, мониторингом и лечением ВИЧ-инфекции, а также для студентов и всех, кто хочет расширить свои представления об этом инфекционном заболевании. В тексте содержится большое количество авторских цветных иллюстраций, а также перечень литературы, рекомендуемой для самостоятельного чтения. ББК 28.074 ISBN 978-5-906132-57-4 © Бобкова М.Р., 2020 © Издательство «Человек», издание, оформление, 2021

Стр.2

Содержание I. Биологические основы латентности ВИЧ ....................................................................9 Патогенез ВИЧ-инфекции ..................................................................................................9 Заражение и ранние события ВИЧ-инфекции..............................................................9 Вирусологический синапс....................................................................................11 Острая ВИЧ-инфекция ........................................................................................12 Активация иммунной системы при ВИЧ-инфекции....................................................14 Хроническая ВИЧ-инфекция........................................................................................17 Формирование резервуаров ВИЧ................................................................................19 Размножение ВИЧ в клетке ..............................................................................................19 Структура вириона ВИЧ ..............................................................................................20 Геном ВИЧ ....................................................................................................................21 Структурные белки ВИЧ ..............................................................................................22 Gag........................................................................................................................22 Предшественник Gag-Pol....................................................................................22 PR ........................................................................................................................22 RT..........................................................................................................................22 IN ..........................................................................................................................22 Env ........................................................................................................................23 Жизненный цикл ВИЧ ..................................................................................................23 Интеграция ВИЧ ................................................................................................................24 Неинтегрированные формы кДНК ..............................................................................24 Формирование PIC в цитоплазме клетки....................................................................25 3’-процессинг кДНК ......................................................................................................26 Транслокация PIC в ядро клетки ................................................................................27 Поиск участка интеграции кДНК ..................................................................................28 Транскрипция провирусной ДНК ВИЧ..............................................................................30 Роль архитектуры хроматина ......................................................................................30 Собственно транскрипция провируса ВИЧ ................................................................31 Белок Tat........................................................................................................................33 Ориентация провируса и транскрипционная интерференция ..................................34 Посттранскрипционная модификация мРНК ВИЧ ....................................................36 Сплайсинг и трансляция ..................................................................................................37 Сплайсинг РНК ВИЧ ....................................................................................................37 Синтез вирусных белков и сборка вирионов ..............................................................39 Сборка и отпочковывание новых вирионов................................................................42 Клеточные и вирусные механизмы персистенции ВИЧ ................................................44 Эпигенетические факторы клеточной латентности ВИЧ ..........................................45 Ремоделирование хроматина и модификации гистонов ..................................45 Метилирование ДНК............................................................................................47 МикроРНК и антисмысловые РНК......................................................................48 Неэпигенетические факторы персистенции ВИЧ ......................................................51 Клеточные факторы транскрипции ....................................................................51 Секвестрация P-TEFb..................................................................................51 5

Стр.5

Другие факторы транскрипции ..................................................................52 Вирусные факторы транскрипции ..............................................................53 Рекомендованная литература..........................................................................................56 II. Резервуары и АРТ ..........................................................................................................57 Антиретровирусная терапия ..........................................................................................57 Механизмы действия антиретровирусных препаратов ............................................57 Ингибиторы проникновения................................................................................58 Ингибиторы обратной транскриптазы................................................................60 Ингибиторы интегразы ........................................................................................61 Ингибиторы протеазы..........................................................................................62 Возможности и ограничения современной АРТ ............................................................62 Динамика популяции ВИЧ в ходе АРТ............................................................................64 Латентность или остаточная репликация? ....................................................................66 Клеточные резервуары ВИЧ............................................................................................71 Покоящиеся CD4+ Т-клетки........................................................................................73 Формирование CD4+ Т-клеточных резервуаров ......................................................74 Макрофаги ..................................................................................................................76 Микроглия ....................................................................................................................80 Другие клетки – потенциальные резервуары ВИЧ....................................................82 АРТ и резервуары ............................................................................................................83 Начало формирования резервуаров ВИЧ ................................................................84 Раннее начало АРТ снижает объем резервуаров ВИЧ ............................................86 Хроническая инфекция и резервуары ......................................................................87 Пролиферация Т-клеток и клональная экспансия ....................................................88 Факторы, влияющие на объем резервуаров..............................................................91 Изменчивость ВИЧ и резервуары ..............................................................................92 Лекарственная устойчивость и «архивация» резистентных вирусов......................93 Отмена АРТ и резервуары..........................................................................................94 Ингибиторы интегразы ВИЧ и резервуары................................................................97 Анатомические резервуары ВИЧ ..................................................................................100 Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) ..........................................................................101 Лимфоидная ткань ....................................................................................................102 Урогенитальный тракт ..............................................................................................104 ЦНС ............................................................................................................................105 Подходы к решению проблемы санктуариев ..........................................................107 Рекомендованная литература ......................................................................................110 III. Методы анализа популяции латентного ВИЧ ........................................................111 Способы измерения объема резервуаров ВИЧ ..........................................................112 Quantitative Viral Outgrowth Assay (QVOA) ..............................................................112 Молекулярные методы..............................................................................................115 ДНК ВИЧ в клетке ..............................................................................................115 Alu-gag PCR........................................................................................................117 Методы индукции вирусной РНК ......................................................................119 TILDA ..................................................................................................................121 6

Стр.6

Транскрипционно- и трансляционно-компетентные вирусы ..................................123 Тотальная ДНК для оценки объема резервуаров ..................................................125 Клеточные маркеры латентных резервуаров ВИЧ..................................................126 Модели для изучения латентности ВИЧ ......................................................................126 Клеточные линии in vitro............................................................................................127 Активированные Т-клетки ................................................................................128 Покоящиеся клетки............................................................................................129 Гуманизированные мыши ........................................................................................130 Обезьяны (non-human primates)..............................................................................134 «Элитные контроллеры» ..........................................................................................138 Механизмы контроля репликации ВИЧ у EC ..................................................140 Резервуары ВИЧ у элитных контроллеров ......................................................142 Рекомендованная литература ......................................................................................145 IV. Подходы к эрадикации и функциональному излечению ВИЧ-инфекции ..................................................................................................................146 Эрадикация и функциональное излечение..................................................................146 Трансплантация стволовых клеток ..............................................................................147 Генная терапия ..............................................................................................................153 Инструменты генетического редактирования..........................................................154 Генная терапия в лечении ВИЧ-инфекции ..............................................................158 Манипуляции с CCR5........................................................................................158 Провирусная ДНК ВИЧ – мишень генной терапии..........................................160 Другие мишени генной терапии ВИЧ-инфекции..............................................162 Раннее начало лечения ................................................................................................164 Посттерапевтический контроль ....................................................................................168 Основные терапевтические стратегии ........................................................................172 Стратегии shock-and-kill ............................................................................................173 Фармакологические подходы: LRAs ................................................................173 Цитокины и рецепторы..............................................................................174 Гистоновые деацетилазы..........................................................................177 Гистоновые и ДНК-метилазы ....................................................................179 Агонисты протеинкиназы С ......................................................................179 BET-ингибиторы ........................................................................................180 Другие потенциальные LRAs ....................................................................180 Иммунологические подходы ............................................................................183 Терапевтическая вакцина ........................................................................183 Стимуляция CTL-ответа ......................................................................183 DC-вакцина ..........................................................................................186 Адоптивная иммунотерапия ....................................................................189 Химерные антигенные рецепторы......................................................189 Широко нейтрализующие антитела....................................................191 Клеточные эффекты антител..............................................................193 Immune checkpoints inhibitors ..............................................................195 Усиление апоптоза ............................................................................................197 Стратегии block-and-lock ..........................................................................................200 7

Стр.7

Вирусные белки – объекты block-and-lock ......................................................201 Didehydro-Cortistatin A (dCA) ....................................................................201 Tat-транс-доминантные негативные белки и Nullbasic............................203 Ингибирование инициации и элонгации транскрипции ..................................203 Гибридный белок HEXIM1-Tat ..................................................................203 Triptolide......................................................................................................204 Ингибиторы HSP90....................................................................................204 Ингибиторы FACT ......................................................................................204 Модуляторы BRD4 ....................................................................................204 Ингибиторы mTOR ....................................................................................205 LEDGINs ............................................................................................................205 РНК-индуцированный эпигенетический silencing............................................206 Иммунологические подходы в стратегии block-and-lock ................................208 Рекомендованная литература ......................................................................................211 V. Организация клинических исследований резервуаров ВИЧ ..............................213 Аналитическое прерывание АРТ ..................................................................................213 Риски аналитического прерывания АРТ ..................................................................213 Этические вопросы....................................................................................................215 Вопросы терминологии ....................................................................................215 Информированное согласие ............................................................................216 Группа плацебо..................................................................................................217 Дизайн испытаний, включающих ATI ......................................................................218 Критерии включения..........................................................................................218 Критерии исключения........................................................................................219 End-points и критерии возобновления АРТ......................................................220 Мониторинг в периоде ATI ................................................................................223 Посттерапевтические контроллеры и ATI........................................................225 Рекомендованная литература ......................................................................................227

Стр.8