Научная литература ТГМУ
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ГЛАУКОМНОЙ
ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
Под редакцией Е.В. Маркеловой
Тел.: (423) 245-56-49. E-mail: medicinaDV@mail.ru
690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 4
Издательство «Медицина ДВ»
МВладивосток
едицина ДВ2017
Стр.1
Министерство здравоохранения Российской Федерации
Тихоокеанский государственный медицинский университет
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА ГЛАУКОМНОЙ
ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
Под редакцией Е.В. Маркеловой
Владивосток
Медицина ДВ
2017
Стр.2
УДК 612.017.11:617.7-007.681
ББК 54.1021,41
К 493
Тихоокеанского государственного медицинского университета
Рецензенты:
Издано по рекомендации редакционно-издательского совета
Н.Н. Беседнова – д.м.н., профессор, академик РАМН, главный научный
сотрудник лаборатории иммунологии Федерального государственного
бюджетного научного учреждения Научно-исследовательский
институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Иркутского филиала Микрохирургия глаза им. Акад. С.Н. Федорова
Министерства здравоохранения Российской Федерации
заместитель директора по научной работе
Т.Н. Юрьева – д.м.н., профессор,
Авторы:
Е.В. Маркелова, А.С. Хохлова, Л.П. Догадова,
Н.В. Филина, О.В. Овчинникова, В.Я. Мельников
К 493
Клинико-иммунологические аспекты глаукомной оптической
и нейропатии : монография / Е.В. Маркелова, А.С. Хохлова, Л.П. Догадова
др. – [Под ред. Е.В. Маркеловой]. – Владивосток : Медицина ДВ, 2017. –
204 с. ISBN 978-5-98301-101-4
В монографии представлены современные данные о ключевых звеньях паУДК
612.017.11:617.7-007.681ББК 54.1021,41
тогенеза глаукомной оптической нейропатии. Особое место уделено иммунной
теории патогенеза, в частности, показана роль системы цитокинов и металлопротеиназ.
ISBN
978-5-98301-101-4
© Коллектив авторов, 2017
© «Медицина ДВ», 2017
Стр.3
Список сокращений
АД
АСКП
ВГД
ГБ
ГЗН
ГКС
ГОН
ДЗН
ДНК
ИФА
КП
ПЗУГ
ПОУГ
РМ
– артериальное давление
– автоматическая статическая компьютерная периметрия
– внутриглазное давление
– гипертоническая болезнь
– головка зрительного нерва
– ганглионарные клетки сетчатки
– глаукомная оптическая нейропатия
– диск зрительного нерва
ЛИЭ
РНК
СД
СЛТ
IFN
Ig
IL
– дезоксирибонуклеиновая кислота
– иммуноферментный анализ
– компьютерная периметрия
– лазерная иридэктомия
– первичная закрытоугольная глаукома
– первичная открытоугольная глаукома
– решетчатая мембрана
– рибонуклеиновая кислота
– сахарный диабет
HRT
– иммуноглобулин
– интерлейкин
– селективная лазерная трабекулопластика
– интерферон
MMP
– ретинотомография
NK-клетки
ОСТ
SRIL-2
TGF
Th1
Th2
Th3
– матриксные металлопротеиназы
– клетки натуральные киллеры
Th17
TIMP
TNF
Treg
– оптическая когерентная томография
– растворимые рецепторы интерлейкина-2
– трансформирующий фактор роста
– T-лимфоциты – хелперы 1 типа
– T-лимфоциты – хелперы 2 типа
– T-лимфоциты – хелперы 3 типа
– T-лимфоциты – хелперы 17 типа
– тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ
– фактор некроза опухоли
– регуляторные Т-лимфоциты
Стр.4
Глава 1
Глаукомная оптическая нейропатия
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА
ни Поражение зрительного нерва при глаукоме получило назвае
глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [9], которая считается
основным проявлением заболевания и характеризуется
с ускоренной потерей ганглионарных клеток сетчатки (ГКС) и их аконов
[113,119].Потеря ганглионарных клеток сетчатки, считается, происходит
н по двум причинам. Первая причина – это прямое разрушение аксоунитета
сетчатки [194]. В подавляющем большинстве случаев исОпточник
ГОН – первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) – до 90%.
ва. Вторая, соматическая, как полагают, вызвана продукцией проиммоспалительных
цитокинов, активированных клетками врожденного
и басность ее заключается в резком снижении зрения без предпосылок
ессимптомно [183].
В мире глаукомой страдают около 70 миллионов человек [262,245].
Результаты многоцентровых эпидемиологических исследований, прооведенных
в последнее десятилетие в разных странах, свидетельствуют
значительном росте заболеваемости глаукомой. По расчетным данным
к 2030 году число больных глаукомой может увеличиться в два
р раза [255]. 80% этих больных живут в развивающихся странах. С возобенный
интерес представляет изучение ПОУГ, поскольку в России
н и в мире преобладает именно эта форма заболевания, которая и стаастом
количество больных увеличивается от 0,1-1,5% в 40-45 лет до
10-14% в 75 лет и выше.
Ос В России пациентов глаукомой около 1 миллиона человек [141].
вовится ведущей причиной роста уровня первичной инвалидизации
(7,1%) п болезни зрительного анализатора распологаются 5-м месте
структуре общей заболеваемости населения Приморского края
4
Глава 1
следствие глаукомы [46].
ции В структуре общей заболеваемости в Российской Федераосле
патологии органов дыхания, системы кровообращеВния,
болезней органов пищеварения и костно-мышечной системы.
глазные болезни занимают 6-е место (6,2%), среди которых глаукома
оказалась на третьем месте после патологии хрусталика и пато
Стр.5
ллогии рефракции. Что касается глаукомы, обращаемость на амбугаторном
уровне, на 100 тыс. населения в 2011 г., была 719,6, в 2013
. – 809,4, в среднем по РФ – 824,7 [46].
В Приморском крае, как и по России, глаукома лечится консерпрвативно.
На 2013 г. 96,7% пациентов получали антиглаукоматозные
епараты. Антиглаукоматозные операции выполялись в 112 случасях
(3,6%) от количества обратившихся. В 2013 г. снизилось количетво
антиглаукомных операций, которые еще пять лет назад занимали
2-е место среди офтальмологических вмешательств, но за два года
(2013, 2014 г.г.) число их увеличилось почти в три раза [47]. Снижение
числа антиглаукоматозных операций в России и в Приморском крае
связано с широким внедрением медикаментозного лечения глаукомы
современными фармакологическими средствами, а также внесением
в льготный список препаратов простагландинов, ингибиторов
карбоангидразы, бета-блокаторов. Современные аспекты проблемы
о предупреждения роста инвалидности из-за патологии органа зрения
пределяются своевременным анализом причин слепоты и слабовидезния
и факторов, способствующих формированию инвалидности при
паболеваниях глаз. Первое ранговое место среди офтальмологической
лиатологии на протяжении последних лет в структуре первичной инвар
дности занимает глаукома (как и во всех регионах России), на втоном
и третьем местах находятся заболевания сетчатки и дегенеративая
миопия.Приведем в рисунке 1 региональный пример динамики заболева160
140
120
100
80
60
40
20
0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
2002
Годы
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Рис. 1. Динамика заболеваемости ПОУГ в Иркутской области (по данным
Юрьевой Т.Н., 2014). – фактические значеня, – рассчитанный тренд.
Глаукомная оптическая нейропатия
5
емости глаукомой в Иркутской области, проанализированной Юрьевой
Т.Н. [167].
Заболеваемость
Стр.6
Как видно из графика, заболеваемость глаукомой в регионе растет
неуклонно. Математически рассчитанный тренд прогнозирует ее
дальнейшее увеличение.
В Приморском крае (рис. 2) также отмечается неуклонный рост
нные).
заболеваемости глаукомой. С 1985 года (3345 человек) она выросла
да до 21797 человек в 2014 г. и до 22197 человек в 2015 г. (собственные
15000
20000
25000
10000
5000
0
Человек
Рис. 2. Динамика заболеваемости ПОУГ в Приморском крае
(собственные данные).
31,8% (2005), зПервичная инвалидность в крае увеличилась с 26,9% (2001) до
на диспансерном учете состояло 59% пациентов.
Во Владивостоке отмечается хорошая динамика по выявлению
атем, в 2007 году – 33,8% , в 2008 – 34,0%, в 2010 – 40.6%,
1985
1995
2012
2013
2014
2015
в 2011 – 36,5%, в 2012 – 41 ,2%, в 2013 – 38%, в 2014 – 36,8%, в 2015 – 35,8%.
Посещаемость офтальмолога по глаукоме в 2015 г. составила 7,2%;
ранних стадий глаукомы, представленная на рисунке 3.
Наблюдается тенденция к более раннему выявлению глаукомы.
Если в 2010 году ранние стадии (1 и 2) составляли 74%, то в 2015 году
82%, в среднем по России эта цифра равна 73%.
Все вышеизложенные данные свидетельствуют о высокой заболечваемости
глаукомой, инвалидизации населения и об актуальности изуфения
патогенеза и способов лечения данного заболевания. В ранней
в азе ПОУГ протекает почти бессимптомно, выявление заболевания
у большинстве случаев происходит на стадиях, сопровождающихся
гже необратимыми изменениями зрительного нерва. В 90% случаев,
6
Глава 1
лаукома обнаруживается на поздних стадиях [31].
Понимание механизмов повреждения зрительного нерва при глаукоме
важно для разработки эффективных методов терапии, дополня
Стр.7
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Поздние
Ранние
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Рис. 3. Динамика выявлений ПОУГ по стадиям в г. Владивостоке
(собственные данные).
ющих общепринятые стандарты. Для этого нужно понимать не только
ю действие физических факторов, но и клеточные реакции, транслирущие
эти факторы в аксональные повреждения.
Факторы риска глаукомной оптической нейропатии
Факторы риска развития глаукомного процесса делят на системные
л и локальные. К ним относят: наследственно-генетическую предраспоение
в ранней диагностике глаукоматозного процесса [79, 80, 96, 170].
ПОУГ относится к группе болезней с наследственной предраспоабоженность,
кардиоваскулярную патологию, гипотиреоз, сахарный дии
ет, миопию, пресбиопию, индивидуальные особенности дренажной
в сосудистой систем глаза. Распознавание основных факторов риска
ч развитии глаукомы и их взаимодействий приобретает важное зналоженностью,
развитие которых определяется взаимодействием опреоделенных
наследственных и средовых факторов. Доля генетически
абусловленных случаев заболевания составляет, по данным разных
твторов, от 21 до 50% [24, 28, 45, 123, 209]. По мнению ведущих оффальмологов
прошлого и настоящего времени, роль наследственного
т актора в патогенезе глаукомы сомнений не вызывает. В эксперименпальных
работах R.M. Sappington установлена генетическая предрасноложенность
астроцитов и микроглии к повышенному внутриглазому
давлению [219].
Исходя из современных знаний, выявлено наличие более 16
локусов хромосом, мутации в которых ответственны за возникновение
ПОУГ [242]. Окончательно названы три основных гена наГлаукомная
оптическая нейропатия
7
Стр.8
следственной предрасположенности к ПОУГ: миоциллин (MYOC),
о оптиневрин (OPTN), аполипопротеин (APOE). Каждый из этих генов
гене, кодирующем миоциллин, обнаруживают у 20% пациентов
сл с ранним началом ПОУГ и только у 3-5% с ПОУГ, возникающей поитвечает
только за небольшой процент случаев развития глаукомы
в наследуется как отдельный менделеевский признак [254]. Мутации
сле 50 лет. Для ПОУГ характерен аутосомно-доминантный тип наедования
[43,115].Известно, что у пациентов с глаукомой в 5 раз чаще встречается
миопия средней и высокой степени [70,96,]. Ведущим фактором
ки г в развитии ПОУГ с близорукостью считают изменение гемодинамиM.
Cлаза с последующим нарушением метаболических процессов [59].
ению, ведет к повреждению зрительного нерва.
ollini с соавторами отмечают значительное сходство характера
их мн понижения хориоидального кровотока при миопии и ПОУГ, что, по
иадней оси глаза [21]. Кроме того, у больных с сочетанием миопии
н глаукомы отмечен дефицит кровообращения в головке зрительного
При миопии существенным фактором риска, который создает дефицит
кровообращения, снижает толерантность зрительного нерва
з и прогрессирование глаукомного процесса, является длина переднеерва
с преимущественным нарушением венозного кровотока [27].
А.И. Акопян с соавторами (2011) зафиксировали весомые изменеония
биомеханических параметров при сочетанной патологии. Авторы
вбнаружили низкие значения корнеального гистерезиса, показателя
тязко-эластических свойств роговицы, что свидетельствовало о более
кяжелом течении глаукомы в миопическом глазу. При этом ригидность
орнеосклеральной оболочки при глаукоме приводила к структурным
изменениям, пластической деформации решетчатой пластинки и пефрипапиллярной
области, что усиливает глубину экскавации и атроии
зрительного нерва.
Сторонники сосудистой теории патогенеза глаукомной оптической
нейропатии отмечают частые сочетания ПОУГ с различными
л кардиоваскулярными заболеваниями. ПОУГ и гипертоническую бодинезнь
связывают общие факторы патогенеза: метаболические, гемоамические,
генетические [6,17,25,45,72,145,174]. Рядом авторов
тии и замечена связь прогрессирования глаукомной оптической нейропаки
[184,209,227]. различных нарушений системной и церебральной гемодинамиПониженное
артериальное давление (АД) и повышенное ВГД приводят
к падению перфузионного давления. Это, как правило, имеет
8
Глава 1
Стр.9
еместо при наличии у пациента вазоспастического синдрома и являчтся
серьезным фактором риска развития ГОН. Указанное явление
насто наблюдается у больных с нормотензивной глаукомой [247]. Однако,
судя по всему, оно проявляется и при повышенном офтальмотоусе
[25,57].Исследованиями М.И. Козловой и Г.И. Должич [72] обнаружена
зависимость состояния зрительных функций не столько от степени
н повышения АД, сколько от степени нарушения ауторегуляции системой,
церебральной и глазной гемодинамики.
Сахарный диабет [СД] II типа также относят к факторам риска
ния П развития глаукомы [18,24]. Известна большая частота диагностировас
к подтверждают, так и опровергают эту взаимосвязь. Не вызывает
ОУГ у больных СД, поэтому взаимосвязь этих заболеваний прикавлекает
внимание многих авторов, результаты исследований которых
иомнения важность сосудистого фактора в патогенезе как ПОУГ, так
ергликемии приводит к утолщению мембраны сосудистой стенс
СД. Подмечено сходство изменений в трабекулярной сети и сосудиттой
стенке у пациентов ПОУГ и СД. Так, усиленная выработка эксгипрацеллюлярного
матрикса, наблюдающаяся при ПОУГ, в условиях
ки, увеличению проницаемости сосудов сетчатки и развитию диабетической
сосудистой ретинопатии [230,233]. Причем сосудистые изгменения
затрагивают весь бассейн глазничной артерии. Нарушение
иемодинамики ведет к повреждению зрительного нерва. Крупные
шсследования, подтверждающие связь СД и ПОУГ, проведены в продилые
годы в Европе. Частота развития ПОУГ у больных с сахарным
даабетом II типа составила от 4,1% до 13,6% [93]. Глаукома высокого
ных, нвления среди больных с СД встречалась в три раза чаще, чем у больестрадающих
СД. Работы, отрицающие связь первичной глаукомы
и сахарного диабета, базируются на частоте недостоверности
м диагнозов СД у пациентов с ПОУГ, отсутствии прямой зависимости
озникновения и развития глаукомы, их тесное взаимодействие
ежду уровнем гипергликемии и внутриглазным давлением [123,164].
ка, в Таким образом, разнообразные и многочисленные факторы рисформируют
этапы патогенеза заболевания и определяют глаукому как
мультифакторную патологию.
ТЕОРИИ ПАТОГЕНЕЗА
Существует несколько теорий развития ГОН. Основные из них –
еская, нейродегенеративная, генетическая, инфекционная [8,56,88].
9
ч механическая (ретенционная), сосудистая (ишемическая), метаболиГлаукомная
оптическая нейропатия
Стр.10