Практическая онкология №4 2013

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2013 г. ББК Р565 им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ Как предсказать, у какого из пациентов именно данный препарат окажется эффективным? Как подобрать правильную терапию или аргументированно обосновать отказ от заведомо неэффективного вмешательства для каждого конкретного индивидуума? Как выявить тех больных, у которых риск опасных осложнений превышает ожидаемый результат лечения? ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ФГБУ «НИИ онкологии ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ Е.Н. Имянитов Актуальность проблемы Онкология является необычной областью клинической медицины. Два фак тора обращают на себя особое внимание: недостаточная эффективность су ществующих противоопухолевых средств и постоянное, неотвратимое про грессирование неопластического процесса практически у каждого больного. Эти обстоятельства зачастую вынуждают врача расценивать системную тера пию как средство последней надежды и, следовательно, пытаться использо вать лекарственные препараты с заведомо низкой частотой ответа на лече ние. Например, в одном из недавних рандомизированных клинических испы таний стандартный цитостатик для лечения меланомы – дакарбазин – проде монстрировал регресс опухоли лишь у 5% (!) пациентов [9]. Подобная статис тика приводит к тому, что несведущие в онкологии врачи с недоумением смот рят на проблему терапии опухолей в целом. При этом игнорируется совер шенно твердо установленный факт: даже существующий арсенал противоопу холевых препаратов позволяет достичь выраженного, клинически значимого, длительного эффекта у огромного числа больных. Как предсказать, у какого из пациентов именно данный препарат окажется эффективным? Как подо брать правильную терапию или аргументированно обосновать отказ от заве домо неэффективного вмешательства для каждого конкретного индивидуу ма? Как выявить тех больных, у которых риск опасных осложнений превыша ет ожидаемый результат лечения? Именно проблема индивидуализации (пер сонализации) терапии считается одним из самых актуальных направлений современной онкологии. Прогностические и предиктивные маркеры Термины «прогностические» и «предиктивные» маркеры зачастую использу ются в специализированной литературе в зависимости от контекста, поэтому представляется целесообразным дать отдельные комментарии по данному воп росу. Представления о прогнозе заболевания подразумевают в первую очередь характер его естественного течения. Например, общеизвестно, что опухоли запу щенных стадий обладают худшим прогнозом, чем небольшие локализованные новообразования; усредненный случай рака поджелудочной железы протекает значительно более агрессивно по сравнению с «классическим» раком простаты и т.д. Термин «предиктивный» происходит от английского слова «predictive» (пред сказывающий) и отражает, скорее, вероятность ответа опухоли на лечение. Про гностические и предиктивные факторы иногда совпадают, а иногда являются про тивонаправленными по своей сути. Например, упоминавшийся выше рак подже лудочной железы является крайне неблагоприятным процессом как в прогности ческом, так и в предиктивном смысле – данное заболевание не только протекает крайне агрессивно, но и, за редкими исключениями, практически не поддается лечению. Напротив, трижды негативный рак молочной железы или немелколке точный рак легкого, будучи прогностически неблагоприятными разновидностя ми новообразований, демонстрируют значительную чувствительность к цитос татическим препаратам. Адекватная оценка совокупности прогностических и предиктивных факторов зачастую вызывает определенные трудности и требует высокой квалификации врача. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 14, №4 – 2013 187

Стр.1

Е.Н. Имянитов Основной принцип: от простого к сложному Появление огромного количества сведений о прогно стическом и предиктивном значении молекулярных ха рактеристик опухоли вызывает огромной энтузиазм у практикующих врачей и зачастую приводит к определен ным искажениям в интерпретации доступной для анали за клинической информации. Подобный «технократиче ский» подход к планированию лечения, получивший по пулярность в последнее время, не всегда согласуется с реалиями практической онкологии. Наиболее доступными характеристиками пациента являются его паспортный и биологический возраст. Сле дует помнить, что онкологические заболевания чаще воз никают именно у очень пожилых людей, причем, по край ней мере, в некоторых случаях характеризуются доста точно медленным течением. Как отражается присутствие онкологического заболевания на качестве жизни паци ента? Какова вероятность появления мучительных симп томов или наступления преждевременной смерти в свя зи с естественной прогрессией опухоли? Каковы риски общей дестабилизации состояния старческого организ ма в связи с планируемой терапией? Несмотря на баналь ность подобных вопросов, проблема самой целесообраз ности (активного) лечения (вялотекущих) опухолей у пожилых зачастую игнорируется, при этом самое частое онкологическое заболевание у мужчин – рак простаты – может служить прекрасной иллюстрацией обозначенных противоречий [12]. Не менее очевидную роль в определении прогноза и тактики лечения играет нозологическая форма онколо гического заболевания. Например, сам по себе диагноз герминогенной опухоли дает надежды на излечение даже в случае распространенности злокачественного процес са и, исходя из потенциально благоприятного прогноза и высокой химиочувствительности трансформирован ных клеток, заставляет ставить вопрос об агрессивном, рискованном лечении [27]. Напротив, многие разновид ности неоплазм настолько резистентны к стандартной · · · · · · · · · · · · · · · · Возраст пациента Нозологическая форма онкологического заболевания Наличие и степень выраженности симптомов Характер течения заболевания Присутствие отдаленных метастазов Присутствие регионарных метастазов Степень инвазии окружающих тканей Размер опухоли Гистологический тип опухоли Степень дифференцировки опухолевых клеток Интенсивность пролиферации опухолевых клеток Экспрессионные характеристики опухоли Мутационные характеристики опухоли Другие характеристики опухоли Сопутствующие факторы и заболевания Реакция опухоли на лечение Рис. 1. Прогностические и предиктивные маркеры 188 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 14, №4 – 2013 Practical oncology терапии, что именно отказ от назначения токсических цитостатических препаратов может расцениваться как пример применения персонализированной медицины. Степень распространенности опухолевого процесса является решающим фактором в выборе тактики лече ния. Как правило, отсутствие отдаленных метастазов сви детельствует о наибольших шансах на излечение – это является аргументом в пользу радикального хирургиче ского лечения и, возможно, проведения интенсивной адъ ювантной терапии, даже если подобные вмешательства являются калечащими и сопряжены с риском для жизни. Напротив, потенциальная неизлечимость распростра ненного опухолевого процесса требует более осторож ного подхода, при котором выбирается оптимальный баланс между ожидаемой эффективностью, переносимо стью и стоимостью назначаемых препаратов. Неоценимую помощь в выборе тактики лечения мо жет оказать стандартный гистологический анализ опу холи. Высокая степень пролиферации и низкий уровень дифференцировки, как правило, свидетельствуют об аг рессивности заболевания и возможной чувствительнос ти опухолевых клеток к цитостатической терапии. На против, низкое количество митозов и сохранение диф ференцировки ассоциированы с относительно благопо лучным прогнозом и недостаточной эффективностью ДНКповреждающих химиотерапевтических агентов [21, 28]. Именно стандартные, общеизвестные прогностические и предиктивные характеристики опухолевого процесса являются основными факторами в выборе лечения. Обна ружение относительно новых, молекулярных маркеров злокачественных заболеваний предоставило значитель ные дополнительные возможности для персонализирован ной медицины, но это никоим образом не свидетельству ет о вытеснении традиционных клинических параметров из алгоритмов принятия решений (рис. 1). Наибольшую известность получили экспрессионные прогностические и предиктивные характеристики опу холевого процесса. Самым стандартным методом оцен

Стр.2

Practical oncology ки статуса тех или иных молекул является иммуногисто химический тест (ИГХ). ИГХ подразумевает полуколиче ственный анализ уровня экспрессии и оценку внутрикле точной локализации отдельных молекул. Для визуализа ции белковмишеней используются стандартные набо ры диагностических антител. Преимуществами ИГХ яв ляются наглядность и возможность выполнения теста в любой морфологической лаборатории, недостатками – ограниченный спектр выявляемых белков, недостаточ ная чувствительность и плохая межлабораторная воспро изводимость [11, 30]. В первом десятилетии начавшегося века значительную популярность получили экспрессионные тесты, основан ные на детекции специфических молекул РНК. В некото рых случаях РНКтесты применяются для анализа отдель ных генов и рассматриваются как альтернатива иммуно гистохимическому анализу. Например, хорошо извест ные предиктивные экспрессионные маркеры опухолей: HER2, DPD, TP, BRCA1 и т.д. – можно оценивать как по средством ИГХ, так и при помощи ПЦРанализа генной экспрессии. Преимуществами этой группы тестов пред ставляется возможность экспрессионного анализа прак тически любых генов, недостатками – отсутствие стан дартных диагностических «наборов», пригодных для меж лабораторного использования. Другой разновидностью экспрессионных тестов является использование мульти генных панелей. Мультигенные анализы подразумевают интегративную оценку статуса совокупности генов и в настоящее время используются преимущественно для планирования адъювантной терапии эстрогенрецептор позитивного рака молочной железы. Считается, что не благоприятный экспрессионный профиль опухоли мо жет служить аргументом для включения цитостатической терапии в схему профилактики рецидива заболевания [3, 20, 30]. К другой разновидности молекулярногенетических анализов относятся мутационные тесты. Генные мутации могут служить как свидетельством чувствительности опу холи к специфическим препаратам, так, напротив, и пред ставлять из себя маркеры резистентности опухоли к те рапии. Например, обнаруженные в 2004 г. мутации в гене EGFR ассоциированы практически с гарантированным ответом карцином легкого на терапию гефитинибом, эрлотинибом или афатинибом [32]. Напротив, мутации в генах KRAS, NRAS и BRAF являются основанием для от каза включения цетуксимаба или панитумумаба в схему лечения опухолей толстой кишки [10]. До недавнего вре мени тесты на мутации подразумевали лишь анализ еди ничных генов. За последние одиндва года повысилась доступность принципиально нового метода – полноэк зомного секвенирования. Полноэкзомное секвенирова ние позволяет выявить все мутации в кодирующих по следовательностях генома в каждой конкретной опухо ли. Ожидается, что именно полногеномное секвенирова ние значительно расширит возможности персонализиро ванного подбора препаратов, предназначенных для специ фического поражения мутированных онкобелков [37]. Е.Н. Имянитов Нельзя забывать, что помимо методов, позволяющих максимально информативно описать предиктивные ха рактеристики новообразования на момент диагноза, су ществует целый набор простых и сложных технологий для оценки фактического ответа опухоли на лечение. Помимо относительно стандартных подходов, таких как прямой анализ динамики размера неопластических оча гов или исследование патологического ответа карцино мы на неоадъювантную терапию, в клинике апробиру ются инновационные разновидности мониторинга забо левания in vivo. Например, значительное распростране ние получили попытки анализа метаболического ответа опухоли в первые дни лечения посредством позитрон ноэмиссионной томографии (ПЭТ) [8]. В качестве дру гого примера можно привести измерение пролифератив ной активности опухолей (индекса Ki67) в процессе те рапии [24, 30]. В прошедшем году было опубликовано не сколько работ, продемонстрировавших возможность выявления признаков приобретенной лекарственной резистентности новообразований посредством анализа мутаций в циркулирующих молекулах ДНК [26]. Безус ловно, мониторинг течения опухолевого процесса в ре жиме реального времени представляется крайне важным инструментом для внесения своевременных корректи ровок в схему лечения. Выбор лечения на основе генетических характеристик организма Разные люди обладают различной генетической кон ституцией и, следовательно, отличаются между собой по особенностям метаболизма и переносимости лекарствен ных препаратов. Наиболее известным примером в онко логии является повышенная токсичность 5фторураци ла, ассоциированная с врожденной недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Примерно 95% людей обладают нормальной активностью фермен та DPD. Еще у 35% популяции функция фермента сни жена, а у 0,1% отсутствует полностью. Пониженная ак тивность DPD не сопровождается какимилибо клини ческими проявлениями; однако, при лечении 5фтору рацилом подобные пациенты могут испытывать тяжелей шие токсические реакции. Многие, хотя далеко не все, случаи дефицита DPD объясняются инактивирующей мутацией в соответствующем гене. К сожалению, мута ции DPD могут располагаться в любой части гена, поэто му для проведения информативного молекулярного ана лиза требуется его полное секвенирование. Несмотря на то, что применение стандартных дозировок 5ФУ при врожденном дефекте DPD может привести к летальному исходу, рутинный скрининг подобных аномалий пока не включен в стандарты клинической онкологии. Единствен ным фактором, ограничивающим внедрение данного молекулярного теста, является высокая стоимость секве нирования ДНК [1]. Другим интересным примером использования фарма когенетики в клинической онкологии представляются ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 14, №4 – 2013 189

Стр.3