Практическая онкология №2 2012

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н.Имянитов, 2012 г. ББК Р 569.60 ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития РФ, СанктПетербург Опухоли кожи составляют наиболее частую разновидность новообразований у человека. Избыточное ультрафиолетовое (солнечное) облучение является главным фактором риска этой категории неоплазм ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ КОЖИ Е.Н.Имянитов Введение Опухоли кожи составляют наиболее частую разновидность новообразований у человека. В структуре заболеваемости доминирует т.н. базальноклеточный рак – считается, что за время жизни он поражает как минимум каждого третьего представителя европеоидной расы. Плоскоклеточная карцинома кожи встреча ется несколько реже и характеризуется относительно более агрессивным тече нием. Третье место по частоте, но первое по смертности занимает меланома. Помимо перечисленных выше типов новообразований, следует упомянуть не сколько относительно редких разновидностей опухолей кожи – карциному Мер келя, саркому Капоши, выбухающую дерматофибросарокому (dermatofibrosarcoma protuberans) и т.д. Меланома Статистические данные Меланома составляет не более 4% всех новообразований кожи, но на её долю приходится примерно 80% случаев летальных исходов в онкодерматологии. В странах с преимущественно белым населением меланома входит в первую десят ку наиболее социально значимых категорий опухолей, как в отношении заболе ваемости, так и смертности. Заболеваемость меланомой колеблется от ∼1 до 55 случаев на 100 тысяч человек в год, в зависимости от географического располо жения, поведенческих особенностей и расовой принадлежности изучаемой по пуляции. Индивидуальный риск данной патологии составляет примерно 2%. Ме ланома характеризуется весьма агрессивным течением и резистентностью к стан дартной цитостатической терапии, поэтому 5летняя выживаемость больных с метастатическим процессом находится в пределах 1015% [30]. Роль ультрафиолетового облучения Заболеваемость меланомой характеризуется тенденцией к росту. Вероятно, существенную роль в данном феномене играют улучшение уровня жизни и, как следствие, появившаяся у представителей среднего класса возможность к регу лярным путешествиям на солнечные курорты [13]. Действительно, если рассмат ривать встречаемость меланомы в целом, то наибольшее число случаев, повиди мому, обусловлено эпизодической экспозицией представителей белой расы к большим дозам ультрафиолетового (UV) облучения. UVлучи представляют из себя невидимый компонент солнечного света – их длина волны составляет менее 400 нм. Лучи спектра 320400 нм относятся к кате гории UVА, 280320 нм – к UVВ, а 10280 нм – к UVС. Атмосфера Земли, в част ности её озоновый слой, защищает живые существа от наиболее мутагенной час ти UVспектра – лучей с длиной волны менее 310 нм. UVВ излучение обладает прямой ДНКповреждающей активностью – оно вызывает ковалентные сшивки расположенных по соседству пар тиминов или цитозинов (т.н. пиримидиновые димеры), что в конечном счёте приводит к заменам нуклеотидов – мутациям. UVА воздействует на генетический аппарат клетки преимущественно опосредо ванно, через продукцию свободных радикалов, которые, в свою очередь, вызыва ют целый спектр повреждений ДНК. Следует прокомментировать, что представ ленная схема является весьма упрощённой – в реальной ситуации каждый из спек ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №2 – 2012 61

Стр.1

Е.Н.Имянитов тров UVлучей обладает множественным механизмом действия [19, 37]. В процессе эволюции кожа человека освободилась от шерстяного покрова и поэтому выработала защитные барьеры, позволяющие снизить мутагенный эффект UVоблучения. В частности, у родоначальников челове чества – представителей негроидной расы – кожа содер жит «активный» вариант защитного пигмента, меланина. Меланин вырабатывается меланоцитами и проникает в расположенные по соседству кератиноциты. Данное ве щество играет роль хромофора – оно абсорбирует на себя ультрафиолетовые лучи и свободные радикалы. Ме ланин встречается в различных изоформах, что по край ней мере отчасти обусловлено полиморфизмом рецеп тора меланокортина (MC1R). Исходный тип данного ре цептора, продуцирующий т.н. эумеланин, обладает вы сокой способностью к поглощению ультрафиолета. В процессе миграции из Африки в северные страны пре имущество в отборе стали получать люди, которые спо собны усваивать достаточное количество ультрафиоле та даже в странах с низкой солнечной инсоляцией – так возникла разновидность рецептора меланокортина, про дуцирующая другую, неспособную к эффективной абсор бции УФлучей разновидность меланина  феомеланин [19]. Развитие человеческой цивилизации в последние 23 столетия сопровождалось массовым перемещением лю дей в непривычные климатические пояса. Неудивитель но, что одним из главных последствий подобных пере селений стало резкое увеличение частоты опухолей кожи. Так, если у проживающих в США негров встречаемость меланомы на 100 тысяч человек в год составляет при мерно 1 случай, то аналогичный показатель для предста вителей европеоидной расы находится в пределах 2030 [http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html]. Примеча тельно, что заболеваемость меланомой слизистых обо лочек, патогенез которой не связан с солнечной инсоля цией, является примерно одинаковой у представителей всех рас [36]. Однако, главенствующую роль в частоте меланомы играет не столько эмиграция, сколько возможность бе лого населения ездить на солнечные курорты и подвер гаться интенсивному загоранию [13]. Например, в боль шинстве развитых стран Европы заболеваемость мела номой в конце прошлого века составляла 1020 случаев на 100 тысяч человек в год, а в относительно бедных Бе лоруссии, Латвии, Литве, Сербии – не более 3. Интерес но, что единственной профессиональной категорией лю дей, у которых увеличен риск меланомы, являются лёт чики и стюардессы – предполагается, что именно эти ин дивидуумы имеют наибольшие возможности для эпизо дического интенсивного загорания [25]. Сохранение бледного оттенка кожи считалось приви легией относительно обеспеченных слоёв общества Ев ропы и Северной Америке вплоть до середины XX века. Несколько десятков лет назад в моду вошли солярии, по зволяющие получать косметический загар посредством 62 Practical oncology искусственного ультрафиолетового облучения. Эпидеми ологические исследования достоверно демонстрируют, что злоупотребление соляриями может заметно увели чивать риск меланомы [9]. Канцерогенное действие ультрафиолета не сводится к его мутагенному эффекту. Предполагается, что опреде лённая роль в этом процессе принадлежит воспалитель ному действию UVлучей, т.к. процессы воспаления со провождаются выбросом целого спектра факторов про лиферации и, следовательно, создают благоприятную среду для прироста клеточной массы. Помимо этого уль трафиолетовое облучение обладает локальным иммуно супрессивным воздействием, что может способствовать «ускользанию» трансформированных клеток от защит ных систем организма [15, 19, 27]. Другие факторы риска До 5% пациентов с меланомой сообщают о кровных родственниках, переболевших этим же заболеванием, – таким образом, соответствующий семейный анамнез яв ляется существенным фактором риска. Помимо этого, резкое увеличение вероятности развития меланомы на блюдается у тех людей, которые уже переболели данной патологией – это связано с тем, что среди пациентов наблюдается повышенное количество индивидуумов с неблагоприятным генотипом или историей избыточно го UVоблучения [11, 25]. Заболеваемость меланомой ассоциирована с присут ствием на коже множественных невусов. Наибольшая вероятность возникновения меланомы наблюдается у людей с бледными оттенками кожи, особенно у блонди нов и рыжеволосых. Как упоминалось выше, решающим фактором риска развития меланомы является эпизоди ческое облучение интенсивными дозами ультрафиоле та; в наибольшей мере роль опасных спектров солнеч ных лучей проявляется у тех индивидуумов, которые под верглись избыточной инсоляции в детском возрасте. Примечательно, что заболеваемость меланомой несколь ко выше у лиц с высоким социальноэкономическим ста тусом: повидимому, это связано с расширенными воз можностями к путешествиям и посещению соляриев. Выраженный иммунодефицит, возникающий у реципи ентов пересаженных органов и пациентов с ВИЧинфек цией, не демонстрирует явной корреляции с увеличени ем риска меланомы [3, 25]. Молекулярная генетика Меланома характеризуется значительной гетероген ностью молекулярного портрета, причём профиль гене тических нарушений строго коррелирует с особеннос тями этиопатогенеза заболевания. Принято различать 4 основных группы меланом: 1) опухоли, возникшие на участках кожи, подвергавшихся хроническому солнечно му облучению; 2) опухоли на скрываемых одеждой учас тках кожи; 3) новообразования кистей и стоп, развивши еся в переходных зонах эпителия; 4) меланомы слизис тых оболочек [7]. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №2 – 2012

Стр.2

Practical oncology BRAF Онкоген BRAF кодирует молекулу, участвующую в пе редаче пролиферативного сигнала с мембранных тиро зинкиназных рецепторов к ядру. Семейство киназ RAF представлено несколькими генами, однако неслучайные опухольассоциированные повреждения установлены только для BRAF. Мутации BRAF, как правило, затрагива ют 600й кодон и встречаются примерно в 50% меланом, в заметной доле случаев папиллярных опухолей щито видной железы, а также в небольшом проценте новооб разований толстой кишки, лёгкого и т.д. В то время как нормальный BRAF активируется только в случае поступ ления сигнала от расположенного выше белка семейства RAS, повреждения гена BRAF приводят к автономной ак тивации этой серинтреониновой киназы. В результате BRAF безостановочно передаёт стимулы к киназам MEK и MAPK, которые играют ключевую роль в запуске про цессов клеточного деления [8, 32]. Мутации в гене BRAF наблюдаются преимущественно в новообразованиях, возникающих на необлучённых уча Е.Н.Имянитов стках кожи. Примечательно, что аномалии этого онкоге на могут обнаруживаться ещё на стадии диспластичес кого невуса – это свидетельствует о том, что самой по себе активации BRAF недостаточно для полной реализа ции злокачественного генотипа. До недавнего времени считалось, что доминирующей мутацией в позиции 600 гена BRAF является замена валина на глутаминовую кис лоту (V600E) (рис.1). Примечательно, что единственная зарегистрированная для медицинского применения тест система (Сobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test, http:// molecular.roche.com/assays/Pages/cobas4800BRAFV 600MutationTest.aspx) способна распознавать лишь этот вариант мутации. Относительно недавние исследования установили, что до 20% замен в 600м кодоне могут быть представлены другими вариантами: V600K (валин на ли зин), V600R (валин на аргинин) и V600M (валин на мети онин) [24]. Другой интересной особенностью BRAF яв ляется высокая частота интратуморальной гетероген ности его статуса. Примечательно, что процесс опухоле вой прогрессии может сопровождаться селекцией в Рис.1. Выявление мутации BRAF V600E методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 13, №2 – 2012 63

Стр.3