Практическая онкология №3 2011

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Н.М. Волков, 2011 г. ББК Р569.48136 Лечебнодиагностический Центр Международного Института Биологических Систем имени С.М. Березина, г. СанктПетербург Метастазирование солидных опухолей в кости не является механистическим процессом, а обусловлено целым рядом сложноорганизованных процессов и взаимодействий между опухолевыми клетками и костной тканью, образующих порочный круг взаимной стимуляции опухолевого роста и патологической перестройки кости. ФИЗИОЛОГИЯ МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ И МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТИ Н.М. Волков Метастатическое поражение является самой частой формой злокачественных процессов в костной ткани. Среди всех локализаций метастазов злокачественных опухолей кости занимают третье место по частоте после печени и легких [1]. По давляющее большинство метастатических изменений в костях происходит из опу холей молочной железы, предстательной железы и легких [2]. В таблице 1 представ лена частота метастазирования в кости при опухолях некоторых локализаций. Таблица 1 Локализация Рак молочной железы Рак предстательной железы Рак легких Рак щитовидной железы Меланома Рак почки Частота метастазирования некоторых опухолей в кости [2] Частота метастазирования в кости 65-75% 65-75% 30-40% 60% 14-45% 20-25% Метастатические очаги в костях могут характеризоваться литическими, скле ротическими или смешанными изменениями в костной ткани. При этом в лю бом случае механическая прочность кости значительно нарушается, что опре деляет высокий риск патологических переломов. Кроме того вследствие пора жения костей повышается риск таких серьезных осложнений как боль, наруше ние подвижности, компрессия спинного мозга или нервов, гиперкальциемия. Эти осложнения часто требуют не только медикаментозных, но и радиологи ческих и хирургических вмешательств [3, 4]. Таким образом, метастатическое поражение костей представляет собой крайне актуальную проблему современ ной онкологии. Еще более века назад Стивен Педжет обратил внимание на склонность рака молочной железы к метастазированию в кости, которая не может быть объясне на лишь механическими факторами, такими, как особенности кровотока в кост ной ткани [5]. Им была предложена теория «зерна и почвы», предполагающая, что опухолевые клетки («зерна») селективно колонизируют органы, в которых име ется благоприятное для роста микроокружение («почва»). Чтобы понять, почему костная ткань является благоприятной средой для развития метастатических оча гов многих солидных опухолей, в первую очередь необходимо рассмотреть нор мальные физиологические процессы, происходящие в ней. Физиология костной ткани Скелет человека выполняет целый ряд функций: механическая поддержка, за щита внутренних органов от механических повреждений, депо кальция и фос фатов, резервуар для костного мозга. Костная ткань состоит из клеток, окружен ных минерализованным органическим матриксом. Выделяют два основных струк турных типа кости. Губчатая, или трабекулярная кость, представляет собой ре шетчатую структуру из костных пластинок (трабекул), ячейки между которыми заполнены костным мозгом и кровеносными сосудами, и обнаруживается она, в первую очередь, в позвонках, костях таза и метафизах трубчатых костей. Корти кальная или компактная кость, образует диафизы трубчатых костей и окружает губчатую кость в позвонках и костях таза. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №3 – 2011 97

Стр.1

Н.М. Волков Тогда как макроскопически скелет кажется абсолют но статичным, на микроскопическом уровне происхо дит непрерывный процесс обновления костной ткани, позволяющий поддерживать механическую прочность кости в условиях постоянной микротравматизации. Этот процесс, называемый ремоделированием костной ткани, основан на совместном функционировании остеолити ческих и формирующих костную ткань клеточных по пуляций – остеокластов и остеобластов [6]. Соотноше ние между процессами резорбции и формирования кос тной ткани находится под постоянным контролем как местных, так и системных регулирующих факторов, что позволяет в норме поддерживать постоянную плотность кости. Отклонение от этого баланса приводит либо к потере плотности костной ткани и склонности к пере ломам, либо к увеличению ее (остеопетрозу) и развитию компрессионных синдромов. Процесс ремоделирования костной ткани осуществ ляет так называемая Базовая Многоклеточная Единица (БМЕ), представляющая собой функционально объеди ненную совокупность остеокластов, остеобластов и ос теоцитов в полости ремоделирования кости [7]. В губча той кости ремоделирование происходит на поверхнос ти трабекул. Продолжительность цикла составляет око ло 200 дней, хотя в определенных ситуациях длитель ность его может как уменьшаться до 100 дней, например, при тиреотоксикозе или первичном паратиреоидизме, так и увеличиваться вплоть до 1000 дней при микседеме или после лечения бисфосфонатами [8]. Цикл ремоделирования состоит из пяти фаз. В пер вой – фазе активации происходит распознавание сти мулирующих сигналов (нагрузка на кость, гормональные и цитокиновые стимулы) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клеткам остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани [9]. В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки предшественники остеокластов (клетки моноцитарно макрофагального ряда) и стимулирующие их пролифе рацию, дифференцировку в многоядерные остеокласты и прикрепление к поверхности костной ткани. Кроме Practical oncology того, покровные клетки подготавливают поверхность кости для прикрепления остеокластов, секретируя метал лопротеиназы, разрушающие поверхностный белковый слой. Далее в фазе резорбции остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, в результате чего образуется резорбтивная лакуна, глубина которой варьирует от 60 мкм у молодых до 40 мкм у пожилых людей, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло. Резорбция длится около 3040 дней [10]. Далее в фазе реверсии остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты (клетки, происходящие из мезенхимального ростка). Следующая фаза формиро вания характеризуется образованием на дне лакуны по крова из созревших остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костно го матрикса и регуляторы минерализации – коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далее происходит минерализация матрикса за счет преципи тации кальция и фосфата, поступающих из кровеносно го русла [11]. Формирование костной ткани занимает около 150 дней и в норме заканчивается полным запол нением резорбтивной лакуны новым матриксом [10]. В патологических условиях, при остеопорозе, резорбтив ная лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоде лирования [12]. В последней фазе остеобласты на завер шающем этапе своего функционального цикла превра щаются в покоящиеся остеоциты и покровные клетки на поверхности кости. В этом состоянии покоя БМЕ пребы вает до следующего цикла ремоделирования [13]. В компактной кости ремоделирование происходит в туннелях (гаверсовых системах), образуемых резорбтив ным конусом из остеокластов, удаляющих старую кост ную ткань, следом за которым замыкающий конус, со стоящий из остеобластов, заполняет пространство но вым матриксом [14]. В норме длительность цикла ремо делирования в компактной кости меньше, чем в губча той, и составляет около 120 дней [14]. В среднем в год ремоделированию подвергается око ло 30% трабекулярной и около 3% компактной кости в организме человека [15]. Рис.1. Цикл ремоделирования костной ткани (из [13]). 98 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №3 – 2011

Стр.2

Practical oncology Регуляция процесса ремоделирования кости осуществ ляется целым рядом местных и системных факторов. Причем основной точкой приложения большинства ре гуляторных воздействий является процесс резорбции, осуществляемый остеокластами. Ключевым механизмом контроля дифференцировки и функции остеокластов является каскад, включающий рецептор активатора фак тора транскрипции каппа В (RANK), его лиганд (RANKL) и остеопротегерин (OPG) [16]. RANKL активирует RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что приводит к увеличению пула этих клеток и усилению резорбции кости. ОPG является секретируемым рецеп тором, связывающим RANKL и блокирующим его функ цию, и, таким образом, оказывающим негативное воздей ствие на резорбцию [17]. RANKL и OPG экспрессируются остеобластами и стромальными клетками костного моз га, причем баланс между двумя этими факторами нахо дится под контролем множества гормонов и цитокинов. Так, эстрогены стимулируют экспрессию RANKL и сни жают экспрессию OPG в остеобластах, сдвигая баланс в сторону формирования кости [13]. Этим объясняется раз витие остеопороза в постменопаузе, связанное со сни жением уровня эстрогенов, сопровождающееся усилени ем процессов резорбции [17, 18]. С другой стороны, па ратиреоидный гормон, 1,25дигидроксивитаминД3, про стагландин Е2 , интерлейкины 1 и 6 стимулируют эксп рессию RANKL [13, 17, 19]. Помимо OPG/RANKL/ RANK каскада прямое стимули рующее действие на пролиферацию и активацию осте окластов оказывают макрофагальный колониестимули рующий фактор, интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа [20]. Механизмы, ответственные за избирательность метастазирования в кости Метастатический процесс – это комплексный каскад событий, в котором опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли, проникают в кровоток, избегают воздействия иммунной защиты организма, задерживают ся в капиллярном русле отдаленных органов, проника ют в ткани и начинают деление. Высокая частота мета статического поражения костей при солидных опухолях позволяет говорить о наличии благоприятной почвы для опухолевого роста в этой ткани. Эта концепция нашла подтверждение в исследованиях метастазов рака молоч ной железы в кости. Клетки рака молочной железы, мигрировавшие в кость стимулируют остеолиз, в результате которого выс вобождаются депонированные в костном матриксе ци токины – трансформирующий фактор роста – β (TGF β), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и неко торые другие, кроме того, повышается концентрация внеклеточного кальция. Цитокины связываются с рецеп торами на поверхности опухолевых клеток и активиру ют внутриклеточные сигнальные каскады, кальций ак тивирует мембранную кальциевую помпу. Все эти со Н.М. Волков бытия приводят к выживанию и пролиферации опухо левых клеток [20, 21]. Еще одним фактором, привлекающим опухолевые клетки в костную ткань, является RANKL. Известно, что RANK экспрессируется нормальными клетками молочной железы и абсолютно необходим для ее полноценного развития и лактации [22]. Также, постоянная высокая эк спрессия RANK наблюдается в опухолях и клеточных линиях рака молочной железы. Причем корреляция вы сокой экспрессии RANK и склонности к метастазирова нию в кости на моделях у мышей показана как для кле ток рака молочной железы, так и для меланомы [23]. Интересные данные были получены Kang Y. и соавт., которые провели сравнение профилей экспрессии генов между менее и более склонными к метастазированию в кости вариантами клеточной линии рака молочной же лезы. Выявлено 5 генов, экспрессия которых была связа на с потенциалом метастазирования в кости: ген интер лейкина11, матриксной металлопротеиназы1 (MMP1), остеопонтина, фактора роста соединительной ткани (CTGF) и CXCR4. MMP1 является коллагеназой, секре тируемой остеобластами, которая разрушает коллаген на поверхности костной ткани, делая ее доступной для ре зорбции остеокластами [24]. Остеопонтин играет комп лексную роль в метастазировании, включая модуляцию противоопухолевого иммунного ответа [25]. CTGF – фак тор стимулирующий остеобласты [26]. CXCR4 – рецеп тор хемокина SDF1, являющегося аттрактантом для опу холевых клеток не только в костной, но и в других тка нях [27]. Исследователи обнаружили, что при попытке превратить клеточную линию рака молочной железы с низким метастатическим потенциалом в высокометаста тическую путем принудительной гиперэкспрессии пере численных факторов конверсия происходит только при задействовании не менее, чем четырех из них [28]. Эти данные подтверждают многофакторность механизмов, обусловливающих органоспецифичного метастазирова ния опухолей. Механизм развития остеолитических метастазов Деструктивные (литические) изменения характерны для метастазов рака молочной железы и многих других опухолей в кости. Причем деструкция костной ткани происходит за счет активации остеокластов, индуциро ванной опухолью. Ключевой причиной активации резор бции кости при метастатическом поражении является паратгормонподобный пептид (PTHrP), секретируемый клетками многих опухолей и, при повышении уровня в системном кровотоке, вызывающий гуморальную гипер кальциемию [29]. Стимуляция остеокластогенеза и резор бции кости PTHrP происходит опосредованно через ос теобласты, в которых после воздействия этого фактора на соответствующие рецепторы баланс экспрессии OPG и RANKL смещается в сторону последнего, что и оказы вает непосредственное активирующее влияние на осте окласты. Первоначально на основании данных о более ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 12, №3 – 2011 99

Стр.3