© Е.Н. Имянитов, 2009 г.
ББК 569.433.22+P11(2)062.56
НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова,
С.Петербург
Рак желудка (РЖ)
занимает второе место
в структуре онкологической
смертности, уступая
по этому показателю лишь
злокачественным
новообразованиям лёгкого:
на долю РЖ приходится
примерно 10% летальных
исходов, ассоциированных
с опухолевой патологией.
Тем не менее,
РЖ представляет собой
пример безусловного
прогресса медицинской
онкологии.
Эпидемиологические
исследования выявили
основные факторы риска
РЖ, в частности инфекцию
Helicobacter pylori, и помогли
сформулировать ряд
рекомендаций, направленных
на профилактику этого
заболевания. Разработка
инструментальных методов
ранней диагностики привела
к улучшению выявляемости
этой патологии на ранних,
хирургически излечимых
стадиях. Сведения
о молекулярном патогенезе
РЖ позволяют вести
направленный поиск новых
подходов к лекарственному
лечению РЖ.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА
ЖЕЛУДКА
Е.Н. Имянитов
Введение
Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папи
русах, датированных XVI веком до нашей эры [24]. В настоящее время РЖ занимает
второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показате
лю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится
примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией
[30]. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксималь
ной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ за
метно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, при
чём кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухо
лями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на
интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли
характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при
знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно
однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологи
ческая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом
частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообра
зие молекулярного патогенеза данного заболевания [5, 8].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА
Заболеваемость и смертность
С момента начала систематической регистрации опухолевых заболеваний рак
желудка занимал лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости
и смертности. Тенденция к изменению ситуации стала наблюдаться лишь во вто
рой половине ХХ века, причём решающую роль в данном вопросе сыграли пере
мены в стиле жизни. С одной стороны, развитие сельского хозяйства, транспорта,
технологии хранения продуктов (в частности, появление холодильников), приве
ло к снижению потребления солений. С другой стороны, рак желудка попросту
оказался вытесненным «болезнями цивилизации»: в частности, возникшая в нача
ле ХХ века пандемия курения привела к катастрофическому росту заболеваемос
ти раком лёгкого, а контроль рождаемости – к беспрецедентному увеличению
числа случаев рака молочной железы.
К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологичес
ких патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и
толстой кишки [31]. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины
болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ
в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело
век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интести
нальной формы РЖ [8]. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к сниже
нию, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не
сколько увеличивается [24]. Заболеваемость раком желудка, особенно его интести
нальной разновидностью, характеризуется примерно 10кратными географически
ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточ
ной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, насе
ление Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии,
Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени [5, 8].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009
1
Стр.1
Е.Н. Имянитов
Practical oncology
Рис. 1. Монгольская песчанка – модель для изучения
ассоциированного гастроканцерогенеза.
Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5лет
няя выживаемость при данном заболевании обычно не
превышает 20%. Существенно, что своевременность вы
явления заболевания играет критическую роль в форми
ровании прогноза. В частности, в Европе и других индус
триально развитых странах, для которых характерен не
плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся из
лечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где
начиная с 1960х гг. практикуется эндоскопический скри
нинг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по пра
ву можно считать уникальным достижением системы здра
воохранения [4, 24].
Факторы риска
Рак желудка представляет из себя пример новообразо
вания, вызываемого особенностями стиля жизни и под
дающегося профилактике. К наиболее известным факто
рам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter
pylori, высокое потребление соли, низкое потребление
свежих овощей и фруктов, а также курение.
Helicobacter pylori
Helicobacter pylori является грамотрицательной бацил
лой, продуцирующей уреазу; частая персистенция
Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонст
рирована относительно недавно, в 1984 г. [27]. Спустя 10
лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака
(МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC)
включило Helicobacter pylori в официальный список кан
церогенов [17]. Причастность данного микроорганизма
в возникновению рака желудка доказана в многочислен
ных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических ис
следованиях. Считается, что примерно 6090% РЖ разви
ваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori [25].
Помимо этого, разработаны модельные системы, преду
сматривающие использование подопытных животных
(монгольских песчанок (рис. 1) или мышей) и позволяю
щие изучать механизмы Helicobacterассоциированного
гастроканцерогенеза in vivo [10, 32].
Заражение Helicobacter pylori как правило происходит
в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком
инфекции является мать ребёнка [38]. С самого начала
следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori
встречается достаточно часто и ни в коем случае не явля
ется фатальным состоянием. Напротив, степень увеличе
ния вероятности развития РЖ при поражении слизистой
желудка этим микроорганизмом находится в достаточно
умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо
меньше значимости других известных канцерогенов (на
пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как
минимум на порядок) [32].
Примерно 50% населения планеты (30% в Западной
Европе и Северной Америке и 6090% в Азии) в той или
иной форме являлись или являются носителями Helico
bacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к по
стоянному снижению, вследствие улучшения гигиени
ческих стандартов и систематического применения ан
тибиотиков. Большинство носителей инфекции не стра
дают от какихлибо значимых признаков заболевания,
т.е. являются практически бессимптомными. У опреде
лённой доли пациентов отмечается увеличение кислот
ности желудка, антральный гастрит и язвенное пораже
ние двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное но
сительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциирова
Рис. 2. Возможные исходы инфицирования
2
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009
Helicobacter
Helicobacter pylori.
Стр.2
Practical oncology
ны с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное
воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том
случае, если инфекционное поражение приводит к ана
цидному атрофическому гастриту, поражающему тело
органа (рис. 2). Гипоацидоз желудка может иметь как
ятрогенный характер, так и вызываться самим микро
организмом. Helicobacter pylori значительно лучше со
храняется и размножается именно в условиях низкой
кислотности, причём индуцируемые этой бациллой ци
токины – интерлейкин 1бэта, фактор некроза опухолей
альфа – обладают способностью вызывать воспалитель
ные реакции и супрессировать продукцию соляной кис
лоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие вос
паления, способствует дальнейшему прогрессированию
гипоацидоза за счёт функциональной инактивации спе
циализированных структур слизистой оболочки желуд
ка. Таким образом, возникновение Helicobacterиндуци
рованного анацидного гастрита представляется типич
ным примером патофизиологического «порочного кру
га» [1, 7, 23, 24].
Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с
дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск
заболевания в значительной мере модифицируется как
особенностями штамма микроорганизма, так и фактора
ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются
разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе сво
его генома цитотоксинассоциированный ген A (cytoto
xinassociated gene A, CagA). Удивительно, что продукт это
го гена способен проникать в клетки эпителия желудка и
встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воз
действуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоп
тоза. В частности, после проникновения в клетку белок
CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и
получает способность активировать клеточную протеин
тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимо
действия запускаются MAPкиназные каскады, ассоции
рованные с передачей пролиферативных сигналов, а так
же провоцируется продукция некоторых воспалительных
цитокинов [7, 32].
Как упоминалось выше, существенным компонентом
канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori
является провокация неспецифического хронического
воспаления. Помимо снижения кислотности, воспале
ние создаёт условия, провоцирующие возникновение
рака за счёт активации клеточного деления и выделения
опухольстимулирующих гуморальных факторов [26].
Интенсивность воспалительной реакции может моду
лироваться индивидуальными особенностями генетичес
кого кода пациента – генными полиморфизмами. В час
тности, в литературе часто цитируются ассоциации меж
ду определёнными генотипами интерлейкинов, факто
ра некроза опухолей, цитокинов и риском возникнове
ния РЖ [7, 16]. Необходимо отметить, что данная область
молекулярной эпидемиологии изобилует «ложнопози
тивными» наблюдениями. Например, в контексте гене
тических детерминант предрасположенности к РЖ дос
таточно часто упоминается полиморфизм гена
Е.Н. Имянитов
TNFalpha, однако систематический анализ публикаций
по данному вопросу заставляет усомниться в право
мочности подобных выводов [14].
Помимо воспалительного действия, инфицирование
Helicobacter pylori сопровождается активацией множе
ства ростовых факторов. В частности, присутствие
Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продук
цией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal
growth factor), гепаринсвязывающего EGFподобного
фактора роста (HBEGF, heparinbinding epidermal growth
factor), фактора роста эндотелия (VEGFA, vascular
endothelial factor A) и т.д. [25]. Продукция этих полипеп
тидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует
ангиогенезу.
Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает
риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект
данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэто
му, если антибактериальная терапия выполняется отно
сительно поздно, на этапе существования предраковых
изменений слизистой желудка, превентивный эффект
подобного лечения может быть выражен в неполной сте
пени или отсутствовать вовсе [20, 25, 36]. Помимо этого,
многие специалисты высказывают опасения в отноше
нии отдалённых последствий разрушения веками сложив
шегося биоценоза, включающего Homo sapiens и
Helicobacter pylori [24].
Другие факторы риска
Высокое потребление соли является установленным
фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в
отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаёт
ся объективной оценке, например посредством соответ
ствующего анализа суточной мочи [37]. Предполагается,
что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного
ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканце
рогенное действие приписывается некоторым другим
пищевым консервантам. Считается, что употребление со
лений стало заметно снижаться во второй половине ХХ
века, вследствие повсеместного внедрения бытовых хо
лодильников [8].
Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей
уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объяс
няется присутствием в свежих продуктах растительного
происхождения антиоксидантов, например витамина С
(аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протектив
ным действием по отношению к раку желудка обладает
зелёный чай [5, 37].
Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса,
может в определённой мере способствовать развитию
РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяс
нять воздействием канцерогенных Nнитрозосоедине
ний [37]. Риск рака желудка также увеличен у людей, зло
употребляющих курением [13, 21]. Имеются сведения об
ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группа
ми крови, с употрблением алкоголя и т.д. [7]. Традицион
ный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим
действием на риск РЖ [37].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 10, № 1 – 2009
3
Стр.3