Практическая онкология №4 2008

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Б.Ярошенко и соавт., 2008 г. ББК P 569.435.1 1 НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий Кафедра терапии и профзаболеваний ММА им. И.М.Сеченова 2 РОЛЬ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В РАЗВИТИИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ Е.Б.Ярошенко1, 2 , Э.З.Бурневич2 ГЦК представляет собой полиэтиологическое заболевание, профилактика которого будет основана на максимально ранней диагностике фоновых страданий и их эффективной терапии , Я.Г.Мойсюк1 Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) – наиболее часто встречающаяся опу холь среди первичных злокачественных новообразований печени. Она составля ет 95% из общего числа гепатоцеллюлярных, билиарных и мезодермальных злока чественных новообразований печени. Гепатоцеллюлярная карцинома – пятая по частоте опухоль среди мужчин и восьмая – среди женщин.Ежегодно в мире регистрируется от 0,5 до 1 млн новых случаев ГЦК, ГЦК является третьей по частоте причиной смерти среди всех опухо левых заболеваний человека. Длительное время ГЦК относилась к редким опухолям и ассоциировалась со странами АзиатскоТихоокеанского региона и Центральной Африки. Те редкие наблюдения ГЦК, которые встречались в клинической практике, свидетельствова ли о поздней диагностике опухолевого процесса при отсутствии возможностей эффективного лечения. За последние три десятилетия эпидемиологическая кар тина ГЦК изменилась. Отмечается снижение частоты ГЦК в странах Азии, традици онно высокоэндемичном регионе по HBV – инфекции (15 случаев на 100000 тыс. населения), после массового введения вакцинации от гепатита В. Тогда как в Ев ропе и США за последние двадцать лет частота ГЦК увеличилась в 1,52 раза (5 случаев на 100000 тыс. населения), главным образом за счет широкого и быстро го распространения HCV – инфекции, поскольку известно, что ГЦК – наиболее частое осложнение и причина смерти больных циррозом печени (ЦП) в исходе хронического гепатита С (ХГС). Кроме того, рост частоты ГЦК обусловлен увели чением продолжительности жизни населения земного шара, которая в свою оче редь приводит к большей частоте развития ЦП в исходе ХГС и, следовательно, ГЦК. Суммарно факторы риска развития ГЦК представлены в табл. 1. Таблица 1 Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 4 – 2008 189

Стр.1

Е.Б.Ярошенко, Э.З.Бурневич, Я.Г.Мойсюк Ведущим этиологическим фактором ГЦК являются хронические гепатотропные вирусные инфекции – 75 80% всех ГЦК носят «вирусный» характер, причем 50 55% приходится на долю HBVинфекции, а 2530% – HCV инфекции. Канцерогенез при HBV и HCVинфекции имеет свои особенности. HBV является ДНКсодержа щим вирусом, поэтому способен интегрироваться в хро мосомную ДНК хозяина. В результате происходят дезор ганизация и перестройка ДНК гепатоцитов, лежащие в основе развития опухоли. Развитие ГЦК при HCVинфек ции происходит вследствие воспалительнорегенера торных процессов на фоне цирротической трансфор мации печени (не менее чем в 97% случаев). При НВV инфекции же опухоль может возникнуть не только на фоне цирроза (это наблюдается примерно в 75% случа ев), но и у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и даже при “неактивном носительстве HBsAg”. При коинфекции HBV и HCV риск развития ГЦК зна чительно возрастает, что позволяет предполагать на личие межвирусных взаимодействий в опухолевой трансформации. HBV отводят инициирующую роль в связи со способностью нарушать генную структуру ге патоцита, а HCV является продвигающим фактором, поддерживая постоянные некрозы и регенерацию ге патоцитов. Поражение печени наблюдается при коин фекции вирусами гепатита В и D (когда оба вируса од новременно попадают в организм) и суперинфициро вании HDV (когда дельта вирус наслаивается на уже существующую в организме хроническую HBVинфек цию). При коинфекции хронический гепатит дельта развивается в 510% случаев, при суперинфицирова нии – 90% случаев. Суперинфицирование HDV значительно ухудшает те чение хронической HBVинфекции, быстрее развивается цирроз печени и его осложнения. Установлено, что при хроническом гепатите дельта ГЦК развивается в три раза чаще, чем при моноинфекции HBV. Другой важный фактор развития ГЦК – злоупотребле ние алкоголем с развитием алкогольной болезни печени (цирроза, в первую очередь). В последние годы форми рование ГЦК при алкогольной болезни печени большин ство авторов связывают с высокой частотой инфициро ванности данных больных HВV и HСV. Наличие цирроза печени уже само по себе, независимо от его генеза, явля ется одним из важнейших факторов риска развития ГЦК, при этом принципиально важным представляется этио логия цирроза печени, которая может в ряде случаев вы ступать в роли независимого фактора риска развития ГЦК – наследственный дефект обмена железа (гемохроматоз), ряд болезней накопления (дефицит альфа1антитрип сина), и, несомненно, как уже подчеркивалось, вирусы (особенно коинфекция) и алкоголь. Ряд факторов внешней среды также способствуют раз витию ГЦК. Из микотоксинов наибольшим канцероген ным эффектом обладает афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavis. Афлатоксин, содер жащийся в плесени, может попасть в пищевые продукты 190 Practical oncology и явиться причиной развития ГЦК. Нередко, как и алко голь, афлатоксин является коканцерогеном HBV и HCV. Ввиду вышесказанного особую актуальность представ ляют мероприятия, направленные на: · Профилактику развития ГЦК. · Максимально раннее выявление ГЦК, среди лиц вхо дящих в группу риска. Профилактика развития ГЦК прежде всего предусмат ривает универсальную вакцинацию против HBVинфекции, при любом варианте которой (в том числе как в условиях лишь “неактивного носительства HBsAg”, так и в случае су перинфицирования HDV), может развиться ГЦК. Совре менные вакцины, содержащие рекомбинантный HBsAg, обеспечивают выработку защитного титра антител (anti HBs) у 95% детей и 90% взрослых. У 3050% пациентов, не ответивших на стандартный курс вакцинации, повторный курс приводит к выработке достаточного титра антител. Вакцинация обеспечивает длительную и надежную защиту от инфицирования. Защитный уровень антител (более 10 МЕ/мл) сохраняется в течение 15 лет у 50% вакцинирован ных. Длительные проспективные исследования показали, что около 120% вакцинированных инфицируется, но прак тически во всех этих случаях болезнь имеет легкое течение и хронизации инфекции не наблюдается. Другим важным аспектом профилактики развития ГЦК является максимально ранняя диагностика хронических гепатотропных инфекций и проведение противовирус ной терапии (ПВТ), поскольку максимальное подавле ние вирусной репликативной активности HBV и серо конверсия HBeAg (при HBeAgпозитивном ХГВ) или эра дикация HCV, приводящие к ремиссии заболевания пече ни, в значительной степени снижают риск развития дан ной опухоли. Современная ПВТ ХГС представлена комбинацией пегилированного интерферонаα (ПегИФНα) и риба вирина; в случае ХГВ  широким спектром нуклеоз(т)ид ных аналогов или их комбинацией с пегилированным интерферономα . При HCVинфекции первичной целью ПВТ является эрадикация вируса гепатита С с формиро ванием стойкого вирусологического ответа (СВО) – нео пределяемого уровня HCV RNA в сыворотке крови спустя 6 месяцев и более после завершения ПВТ, достижение которой позволяет не только рассчитывать на сохране ние авиремии в дальнейшем, но и практически полнос тью предотвращает прогрессирование заболевания до ЦП и ГЦК. В этом плане особая роль принадлежит пеги лированному интерферонуα, обладающему не только противовирусным, но и антифиброгенным и противоопу холевым эффектами. Важную прогностическую роль в достижении СВО играют факторы, влияющие на течение и прогноз ХГС (табл.2), особое внимание среди которых стоит обратить на длительность персистирования HCV инфекции и исходную стадию фиброза печени. Как де монстрируется в результатах большинства зарубежных исследований – максимально эффективная профилак тика ГЦК при ХГС возможна на ранних этапах инфекци онного процесса. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 4 – 2008

Стр.2

Practical oncology Группы факторов Факторы хозяина Возраст в период инфицирования Пол Этническая принадлежность HLA-DR Гетерозиготность по HFE-гену Гетерозиготность по гену дефицита α1 антитрипсина Генотип Факторы вируса Степень гетерогенности популяции (квази-виды) Сочетанная инфекция Путь инфицирования (объем инфицирующего материала) Коинфекция HBV Коинфекция HIV Коинфекция другими гепато- и лимфотропными вирусами Алкоголь Гемосидероз Дополнительные факторы Ожирение, стеатоз печени Курение Факторы внешней среды, характер питания Показания к ПВТ, ее длительность определяются ге нотипом вируса гепатита С, уровнем активности пече ночного процесса На рис 1 и 2 кратко представлен алгоритм ПВТ ХГС в зависимости от генотипа вируса. Возможности ПВТ ХГВ в настоящее время существен но возросли благодаря расширению спектра нуклеоз( т)идных аналогов. Минимальная частота нежелатель ных эффектов у препаратов этой группы, по сравне нию с препаратами интерферонаα (как рекомбинант ного/нативного, так и пегилированного) в сочетании с эффективным контролем уровня вирусной реплика ции делает нуклеоз(т)идные аналоги препаратами вы бора для пациентов с разными стадиями заболевания - Е.Б.Ярошенко, Э.З.Бурневич, Я.Г.Мойсюк Таблица 2 Факторы, влияющие на течение и прогноз хронического гепатита С Факторы Степень доказанности влияния Убедительно доказано Высоко вероятно Высоко вероятно (недостаточно изучено) Высоко вероятно (недостаточно изучено) Вероятно (недостаточно изучено) Не исключается (недостаточно изучено) Не исключается (разноречивые результаты) Не исключается (разноречивые результаты) Влияние вероятно Доказано Доказано Влияние HGV, TTV не доказано, других вирусов – нуждается в дальнейшем изучении Убедительно доказано Влияние вероятно Влияние вероятно Влияние не исключается (недостаточно изучено) Влияние не исключается (недостаточно изучено) печени, в том числе и на стадии ЦП. Тем более, что количественное содержание HBVDNA признано одним из важнейших прогностических факторов формиро вания ГЦК. Повышенный уровень ДНК HBV в крови >20000 МЕ/ мл – при HBeAg+  гепатите В и >2000 МЕ/мл – при HBeAg”  гепатите В в сочетании с повышенной активностью АЛТ являются показаниями к незамедлительному нача лу ПВТ. Ключевым моментом при проведении ПВТ ХГВ является правильная тактика лечения, которая включа ет выбор в пользу моно или комбинированной терапии с облигатной оценкой вирусологического ответа. По результатам мониторинга уровня виремии в ходе ПВТ принимается своевременное решение о продолжении, Рис.1. Алгоритм противовирусной терапии в настоящем. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 9, № 4 – 2008 191

Стр.3