© Л.М. Берштейн, 2007 г.
ББК Р 569.452
ГУН НИИ онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова
Росздрава, СанктПетербург
РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ,
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ И
МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Л.М. Берштейн
Рак щитовидной железы
(РЩЖ) относится к числу
тех злокачественных
новообразований, которые,
несмотря на
относительную редкость и
на относительно
благоприятное течение,
привлекают к себе
повышенное внимание
специалистов различного
профиля. Сведения
об особенностях
заболеваемости РЩЖ,
стимуляции тиреоидного
эпителия гормонами и
гормоноподобными
факторами, а также
о роли йодной
насыщенности,
радиационного
повреждения и
генетических поломок
составляют основу как
современных
представлений
о патогенезе этой опухоли,
так и мер по ее
профилактике и
рациональной терапии
Рак щитовидной железы (РЩЖ) относится к числу тех злокачественных ново
образований, которые, несмотря на относительную редкость и на относительно
благоприятное течение, привлекают к себе внимание специалистов различного
профиля, причем, степень этого внимания весьма высока. Достаточно сослаться
в данном отношении, например, на сведения, которые можно легко найти в сис
темах PubMed/MedLine. Так, хотя рак молочной железы выявляется у женщин в
Европе и в странах Северной Америки как минимум в 10 раз чаще, чем РЩЖ,
число библиографических ссылок на последний в период с 1970 г. уступает раку
молочной железы лишь в 45 раз. Подобный интерес объясняется как чисто ме
дицинскими причинами, так и рядом факторов социальнообщественного звуча
ния (включая вопросы распространения и нераспространения атомной энерге
тики, дефицита йода и его компенсации и т.д.). После такого вступления есть все
основания перейти к анализу эпидемиологических особенностей РЩЖ, понимая
под этим в контексте настоящего изложения, в первую очередь, некоторые аспек
ты онкологической статистики.
Распространенность (заболеваемость) РЩЖ
Обсуждая этот вопрос, напомним, что речь будет идти лишь об эпителиальных
злокачественных новообразованиях щитовидной железы, которые подразделя
ются на высокодифференцированные (папиллярный и фолликулярный рак), низ
кодифференцированные (анапластический рак: веретеноклеточный, мелкокле
точный и гигантоклеточный) и медуллярную карциному. Гюртле(или Хюртле)
клеточная карцинома здесь анализу подвергаться не будет, как особый в морфо
логическом плане тип заболевания, отличающийся промежуточной степенью
злокачественности. Папиллярный рак является ведущим морфологическим вари
антом РЩЖ, варьируя, по разным данным, между 55 и 75% от всех случаев заболе
вания. Наиболее агрессивный вариант, анапластический рак щитовидной желе
зы, обнаруживается не более, чем в 14% наблюдений, оставляя, таким образом,
на долю фолликулярной и медуллярной карциномы в среднем соответственно
по 1520% и 37% от анализируемой выборки [4, 12, 44]. В отдельных популяциях
это соотношение может варьировать. Тем не менее, основной прирост в числе
заболевших, фиксируемый в целом ряде стран, в частности, в течение последних
1015 лет, вопервых, происходит преимущественно за счет папиллярного рака,
а, вовторых, нередко за счет новообразований с размером менее 10 мм [9, 22].
Такого рода заключения могут свидетельствовать как о том, что заболеваемость
РЩЖ есть в определенном смысле функция от воздействия факторов внешней
среды (что будет рассматриваться далее), так и об усовершенствовании диагнос
тических технологий, все чаще позволяющих выявлять заболевание на более ран
ней стадии. Рост качества диагностических процедур не ликвидирует, однако, в
полной мере разрыв между числом диагнозов РЩЖ и количеством опухолей, об
наруживаемых на аутопсии, что, возможно, говорит в пользу представления о
нередко «спокойном/скрытом» развитии этого опухолевого процесса [24, 44].
В структуре заболеваемости всеми злокачественными новообразованиями
РЩЖ занимает около 0,53% [4, 10, 14, 44]. Показатели заболеваемости РЩЖ в
различных странах и их отдельных регионах варьируют. Наиболее высокими счи
таются сведения в отношении жителей Меланезии/Новой Каледонии – 71,4/
100000 населения у женщин и 10,4/100000 у мужчин. Данные по СанктПетербур
гу в период между 1990 и 2003 гг. составляли 1,42,2 (на 100000) у мужчин и 3,56,7
(на 100000) у женщин [10]. Поскольку узловые образования щитовидной железы
обнаруживаются во много раз чаще, на уровне не менее 47% у взрослого населе
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007
1
Стр.1
Л.М. Берштейн
ния [7], более понятной становится и реальная частота
распространения РЩЖ, и сложность своевременной ди
агностики и дифференциальной диагностики этого опу
холевого процесса.
Обращают на себя внимание ассоциации с возрастом
и полом больных. У детей частота РЩЖ существенно
ниже, чем у взрослых, но более высок риск малигниза
ции тиреоидных узлов и выше доля заболевших мальчи
ков [4, 12, 39]. По американским данным, средний воз
раст установления диагноза РЩЖ в 20002003 гг. был ра
вен 47 годам. Распределение больных по возрасту (до 20
лет – 2,1%, между 20 и 34 годами – 18,2%, между 35 и 44 –
23,3%, между 45 и 54 – 22,9%, между 55 и 64 – 15,2 %, меж
ду 65 и 74 – 10,7%, между 75 и 84 – 6,1% и старше 84 лет –
1,3%) свидетельствует о том, что около 65% новообразо
ваний выявляется до 55 лет, за исключением, возможно,
анапластической карциномы [41]. В целом это нехарак
терно для многих других опухолей и не позволяет в дан
ном случае рассматривать старение как один из ведущих
факторов риска. О том же, в принципе, говорят статис
тические материалы по Российской Федерации: в то вре
мя как при большинстве локализаций за десятилетний
период (19912000 гг.) медиана возрастного распределе
ния больных с впервые установленным диагнозом опу
холевого процесса увеличилась, в группе больных РЩЖ
данный показатель примерно на 22,5 года уменьшился
[14]. Кроме того, по тем же данным, средний возраст за
болевших женщин на 2,53 года меньше, чем у мужчин
[14], что в совокупности с в 24 раза большей частотой
РЩЖ среди взрослого женского населения и худшим
прогнозом у мужчин является дополнительным и часто
обсуждаемым аргументом в пользу значимости эндок
ринных факторов при этом заболевании.
Эндокринология РЩЖ
Эндокринология РЩЖ отличается определенным сво
еобразием и может быть подразделена на несколько со
ставляющих. По традиции, да и по сути, следует начать с
тиреоидного компонента. Если ориентироваться на пред
шествующее началу лечения определение тиреоидных
гормонов, связывающих эти гормоны белков, антитире
оидных антител и тиреотропина в крови, какихлибо за
метных изменений в их уровне при РЩЖ не обнаружи
вается, хотя, по ряду данных, частота выявления антител
к тиреоглобулину (а не к тиреоидной пероксидазе) выше,
Practical oncology
чем в популяции в целом [27]. «Неприятность», связанная
с наличием этих антител, обусловлена тем, что они мо
гут быть помехой при определении тиреоглобулина. В
последние годы к методам оценки уровня последнего в
крови предъявляются все более высокие требования. Со
держание тиреоглобулина в крови здоровых людей с
интактной щитовидной железой обычно варьирует от 3
до 55 нг/мл (у детей от 2 до 40 нг/мл) и коррелирует с
объемом органа. Считается, что 1 г ткани щитовидной
железы «эквивалентен» ~1 нг/мл тиреоглобулина, когда
уровень ТТГ находится в пределах нормы, и ~0,5 нг/мл,
когда продукция ТТГ подавлена тироксином. Соответ
ственно ожидается, что надежным методом можно счи
тать такой, который позволяет разграничить наиболее
низкий уровень тиреоглобулина у здоровых людей (3 нг/
мл) и уровень, отражающий лимит чувствительности
(1 нг/мл) [30], чего на практике удается достичь не все
гда. Полезно обследовать с помощью имеющегося в рас
поряжении лаборатории метода различные континген
ты здоровых и больных людей, чтобы иметь собствен
ные ориентиры для разрешения возможных трудностей.
Концентрация тиреоглобулина в сыворотке не имеет
практического значения на этапе первичной диагности
ки РЩЖ, обсуждается в качестве фактора прогноза, но
приобретает исключительную важность при мониторин
ге процесса. В этом отношении интересны сведения, при
веденные около 10 лет тому назад M.J. Schlumberger [44].
По мнению автора, лишь у больных после тотальной аб
лации щитовидной железы (имея в виду экстирпацию
органа с последующей терапией радиоактивным йодом),
получающих супрессивную терапию тироксином, уро
вень тиреоглобулина в крови должен быть < 23 нг/мл.
Во всех остальных случаях, в том числе, при отмене ти
роксина, отказе от (невозможности использования) ра
диоактивного йода и, естественно, при регионарных ре
цидивах и метастазах, он более высок (табл. 1). В практи
ческом плане, если у перенесшего аблацию и получаю
щего достаточную дозу тироксина больного концентра
ция тиреоглобулина в крови превышает 5 и особенно 10
нг/мл, то риск прогрессирования весьма значителен.
Понятно, что все эти рассуждения мало применимы к
ситуации, когда оперативное вмешательство ограничи
лось гемитиреоидэктомией. Кроме того, не следует сбра
сывать со счетов возможность существования «немых»
(по тиреоглобулину) форм опухолевой прогрессии [5].
Таблица 1
Частота обнаружения (%) тиреоглобулина
с концентрацией > 510 нг/мл в крови больных РЩЖ,
получающих и не получающих супрессивную терапию тироксином [44]
Группа
Ремиссия
Поражение
регионарных
лимфоузлов
Большие дистантные
метастазы
2
Тотальная аблация
На тироксине
< 2
Без тироксина
80 ~ 90
Тиреоидэктомия (экстирпация)
На тироксине
Без тироксина
10 7 20
-
-
Дистантные
метастазы 95 ~ 100
~ 100
~ 100
-
-
-
-
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007
Стр.2
Practical oncology
Вариант РЩЖ
Фолликулярный
Медуллярный
перестройки/
мутации RET (особенно,
RET/PTC1 и RET/PTC3)
Изменения
генома
(отдельных
генов), их
характеристика
перестройки/
мутации TRK
мутации BRAF (часты)
транслокации PAX8PPAR?
мутации
RAS
(часты)
мутации RET
Л.М. Берштейн
Таблица 2
Особенности генетических повреждений при спорадическом раке щитовидной железы [13, 23, 40]
Папиллярный
Анапластический
мутации CTNNB1
(ассоциация с утратой
кадхерина/ усиленной
экспрессией бетакатенина)
мутации
p53
мутации BRAF
(значительно реже,
в основном, в случаях,
происходящих из
папиллярного РЩЖ)
мутации RAS
(более редкие)
амплификация MET,
кодирует рецептор
фактора роста
гепатоцитов
Следствия
Нарушение передачи
сигнала в системе,
замыкающейся на
митоген-активированную
протеинкиназу (МАПК) и
ряд других протеинкиназ
Нарушение
деятельности
факторов
транскрипции и
сигналинга в МАПКсистеме
В
современном варианте определение тиреоглобулина в
послеоперационном периоде комбинируется с нагрузоч
ным тестом – введением рекомбинантного человеческого
тиреотропина (тирогена), что позволяет при решении
вопроса о необходимости продолжения лечения радио
активным йодом, вопервых, обойтись без ранее распро
страненной отмены тироксина перед сцинтиграфией
всего тела и избежать гипотиреоза, а, вовторых, выявить
пациентов с подозрением на «биохимический» рецидив
[25]. Четкие критерии такого рода рецидива в тесте с ти
рогеном (равно, как и в тесте с ТТГ) находятся, однако,
пока еще на стадии разработки.
Супрессивная терапия тироксином считается важней
шим компонентом радикального лечения РЩЖ, по край
ней мере, с тех пор, как в ряде работ было показано улуч
шение отдаленных результатов лечения у больных с на
дежно подавленной тироксином тиреотропинемией [см.
21]. Под надежным подавлением понимается снижение
концентрации ТТГ до значений менее 0,1 мед.л, что дос
тигается приемом тироксина на уровне 2,32,6 мкг/кг веса
тела/день. В течение длительного времени это суровое
«правило» считалось справедливым для всех пациентов.
Тем не менее, подразделение больных на группы «высо
кого» и «низкого» риска постепенно привело к смягче
нию требований, и, как отмечается в недавнем Консен
сусе американских тиреоидологов, в случае «низкого»
риска можно считать достаточным подавление тиреот
ропина до уровня 0,32,0 мед.л (!) [20]. Такое ответствен
ное заявление, с одной стороны, дает основания считать
в этом случае терапию не супрессивной, а заместитель
ной, а, с другой, обещает некоторое снижение риска по
бочных неблагоприятных эффектов, сопряженных с дли
тельным приемом больших доз тироксина при РЩЖ (в
первую очередь, ятрогенного субклинического гиперти
Нарушение функции
RETассоциированной
киназы
Нарушение
адгезии,
межклеточных контактов,
апоптоза
и дифференцировки,
клеточного сигналинга
(в частности,
сопряженного с PI3K/AKT)
реоза, кардиопатии, и, возможно, остеопении) [45].
У больных «высокого» риска (с признаками инвазии, по
ражения регионарных лимфоузлов и т.д.) назначение
супрессивных доз тироксина является вынужденной ме
рой. В этом случае делаются попытки снизить дозу ти
роксина за счет средств, оказывающих влияние на порог
чувствительности гипоталамогипофизарной системы
(ТТГ) к подавлению [3]; ведется и поиск дериватов тире
оидных гормонов или их аналогов, не имеющих карди
отропного эффекта. Добавление трийодтиронина к ти
роксину, как правило, не дает дополнительных плюсов,
хотя, по мнению некоторых исследователей, начинать
супрессивную/заместительную терапию в раннем после
операционном периоде следует именно с трийодтиро
нина, поскольку он действует более быстро и обладает
более мощным биологическим эффектом. Надежным
моментом для оценки ситуации (определения ТТГ, тире
оглобулина и антитиреоидных антител и дальнейшего
подбора доз тиреоидных препаратов) считается интер
вал между 4 и 8 неделей после операции, так как до этого
в случае экстирпации щитовидной железы уровень ТТГ
может быть весьма высоким даже при уже начатом при
еме тироксина [5, 46].
При анализе ткани РЩЖ может быть выявлено умень
шение содержания рецепторов тиреотропина и угнете
ние захвата йода, сопряженное с усилением метилиро
вания специфических участков ДНК. Помимо значимос
ти уровня потребления йода, поступающего в организм
с водой и пищей (см. далее), для проблемы РЩЖ важен и
вопрос о т.н. натрий/йодсимпортере (НИС). Этот белок
модифицирует транспорт йода не только в щитовидную,
но и в лактирующую молочную железу, а также в некото
рые другие ткани. Его вариабельная экспрессия харак
терна и для РЩЖ, и для рака молочной железы [42].
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 8, № 1 – 2007
3
PTEN (потеря
гетерозиготности)
Стр.3