Практическая онкология №1 2006

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2006 г. УДК 618.11+616.681]006036.22 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, СанктПетербург ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Е.Н. Имянитов Подавляющее большинство герминогенных новообразований располагается внутри гонад. Развитие экстрагонадных герминогенных опухолей, наблюдаемое достаточно редко, связывают с аномалиями миграции зародышевых клеток в процессе эмбриогенеза. Внутригонадные и экстрагонадные неоплазмы исключительно похожи друг на друга по своим этиопатогенетическим, биологическим и молекулярногенетическим характеристикам. К герминогенным опухолям относят гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток (germ cells), т.е. клеток, участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза. Подав ляющее большинство герминогенных новообразований располагается внутри гонад. Развитие экстрагонадных герминогенных опухолей, наблюдаемое доста точно редко, связывают с аномалиями миграции зародышевых клеток в процессе эмбриогенеза. Внутригонадные и экстрагонадные неоплазмы исключительно по хожи друг на друга по своим этиопатогенетическим, биологическим и молекуляр ногенетическим характеристикам, поэтому при описании герминогенных опу холей в медицинской литературе их органной локализации обычно уделяется мало внимания [5, 12]. Классификация Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) подразделяет герминогенные опухоли на 3 категории. Первую составляют новообразования но ворождённых и раннего детского возраста, к которым относят тератомы и опухоли желточного мешка. Они могут располагаться в яичках, яичниках, забрюшинном про странстве, средостении, головном мозге. Среди опухолей второго типа преоблада ют новообразования яичка, которые возникают между 15 и 40 годами, и подразделя ются на семиномы и несеминомы. У женщин аналогичное поражение яичников наблюдается редко. С точки зрения гистогенеза, гомологом семиномы у женщин является опухоль, называемая дисгерминомой яичника; при описании других гис тологических типов герминогенных опухолей яичника, так же, как и у мужчин, ис пользуется термин «несеминома». Третью группу составляют сперматоцитные се миномы, поражающие людей старше 50 лет. В отличие от опухолей I и II типов, в данном случае источником новообразования являются не эмбриональные зароды шевые клетки, а более зрелые участники гаметогенеза – сперматогонии и спермато циты. У женщин гомологами сперматоцитных семином являются дермоидные кис ты яичников, развивающиеся из оогоний и ооцитов [1, 12]. Герминогенные опухоли вызывают особый интерес у специалистов, так как, в отличие от большинства других новообразований, они могут быть полностью из лечены посредством цитостатической химиотерапии даже в случае обширной метастатической диссеминации. Хочется надеяться, что понимание механизмов подобной химиочувствительности в определённой перспективе позволит улуч шить эффективность терапии других категорий неоплазм. Эпидемиология Сведения об эпидемиологии герминогенных опухолей исчерпывающим обра зом представлены в работах [3, 4, 13]. Герминогенные опухоли поражают почти исключительно мужчин и почти все гда локализуются в яичке; экстрагонадные опухоли составляют не более 5% от всех новообразований этой группы. В связи с подобной статистикой, клиничес кая эпидемиология герминогенных опухолей, как правило, сводится к описанию тестикулярных неоплазм. Опухоли яичка являются относительно редкими новообразваниями: их удель ный вес в структуре онкологической заболеваемости у мужчин лишь немногим превышает 1%. Тем не менее, применительно к мужчинам молодого возраста, имен но эта разновидность неоплазм является не только наиболее частой онкологи ческой патологией (до 60% от всех новообразований), но и основной причиной онкологической смертности. За последние 40 лет заболеваемость тестикулярными опухолями почти удвои лась. Наименьшая встречаемость герминогенных новообразований наблюдается ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006 1

Стр.1

Е.Н. Имянитов в Африке и Азии (менее 1 случая на 100 000 человек в год). В странах Европы и Северной Америки этот показатель составляет 5–7 случаев, а в Скандинавии ежегодная час тота новообразований яичка достигает 8–10 первичных диагнозов на 100 000 мужчин. Одним из наиболее значимых факторов риска являет ся присутствие пренеопластического процесса в яичке. Подобную гистологическую аномалию зачастую называ ют «карциномой in situ», однако данный термин подвер гается ожесточённой критике. Вопервых, в онкологичес кой терминологии недавно появилась тенденция к пере именованию карцином in situ в интраэпителиальные нео плазии, чтобы лингвистически подчеркнуть отсутствие полного спектра признаков злокачественности в подоб ных очагах аномального роста. Вовторых, термин кар цинома применим исключительно к эпителиальным опу холям. Герминогенные клетки представляются плюрипо тентными, т.е. могут выступать в роли предшественников не только эпителиальных, но и других тканевых ростков. Отражением этого свойства является исключительное гистологическое разнообразие герминогенных опухолей, которые могут содержать в своём составе целый спектр различных высокодифференцированных тканей. Поэто му в качестве наиболее приемлемого варианта был пред ложен термин «внутриканальцевая герминогенная нео плазия неклассифицированного типа» (intratubular germ cell neoplasia, unclassified type; IGCNU) [13]. Так или иначе, внутриканальцевая герминогенная неоплазия является типичным морфологическим предшественником инва зивных опухолей, содержит определённый спектр онко ассоциированных мутаций и представляет существенную опасность для пациента в случае последующей малигни зации. Другим установленным параметром, существенно уве личивающим вероятность возникновения опухолей яич ка, является наследственный анамнез, т.е. присутствие гер миногенных опухолей у кровных родственников пациен та. Тем не менее, семейные случаи заболевания составля ют относительно небольшую долю от всех опухолей яич ка. Механизмы передачи наследственной предрасполо женности к опухолям яичка пока не установлены. Пред полагается участие нескольких генов, расположенных в различных локусах генома. В отличие от «классических» семейных раков, например синдрома опухолей молоч ной железы и яичника или синдрома наследственного рака толстой кишки, вертикальная передача риска гер миногенных опухолей может происходить не по доми нантному, а по рецессивному или полигенному типам наследования [9]. Ещё одним доказанным фактором риска является факт предшествующей герминогенной опухоли. Повидимому, новообразования яичка возникают у определённой, отно сительно небольшой категории людей, которые характе ризуются восприимчивостью к данному заболеванию вследствие воздействия какихлибо экзо и/или эндоген ных факторов. Соответственно, у многих заболевших ин дивидуумов данная патология может возникать повторно. 2 Practical oncology Вклад перечисленных выше характеристик в форми рование риска развития опухолей яичка вполне очеви ден: аналогичная ситуация, а именно ассоциация с пре неопластическими процессами, семейным анамнезом и фактом предшествующего онкологического заболевания того же органа, наблюдается в отношении практически всех видов новообразований. Каковы же специфические факторы риска герминогенных опухолей? В первую очередь следует отметить неопущение яич ка – крипторхизм. Механизмы этой ассоциации остают ся неясными. Предполагается, что сочетание криптор хизма и предрасположенности к опухолям яичка может быть связано с общими этиологическими и патогенети ческими факторами этих патологических состояний, однако не исключается и причинноследственная связь между аномалиями развития семенников и последую щим возникновением опухолей. Сходные ассоциации, а также проблемы интерпретации данных, наблюдаются при изучении взаимосвязи между опухолями яичка и бес плодием. Многочисленные исследования пытались установить корреляции между особенностями беременности у мате ри и риском герминогенных опухолей у потомства. Не обнаружено убедительных данных, свидетельствующих о влиянии таких очевидно неблагоприятных характерис тик, как курение, занятость на вредном производстве, поздний возраст родов, преждевременные роды и т.д. В литературе часто цитируются сведения об ассоциации между повышенной эстрогенной нагрузкой плода in utero и увеличением риска развития опухолей яичка. Однако подобные наблюдения основываются исключительно на косвенных оценках гиперэстрогении, незначительны по величине эффекта, отличаются плохой воспроизводимо стью и не могут быть однозначно интерпретированы. Значительно в большей степени выражена роль осо бенностей самого индивидуума в формировании риска возникновения новообразований яичка. В наибольшей степени это относится к возрасту пациента: в отличие от других опухолей, подавляющая часть неоплазм яичка ди агностируется в пределах относительно узкого возраст ного интервала, а именно между 25 и 35 годами. Расовый фактор также в значительной мере модулиру ет вероятность возникновения герминогенных опухолей: у представителей белой расы она примерно в 10 раз выше, чем у лиц африканской и азиатской расы. Повидимому, именно расовые различия лежат в основе упоминавших ся выше географических вариаций во встречаемости новообразований яичка. Механистические объяснения расовых особенностей заболеваемости предполагают роль расового полиморфизма некоторых параметров гормонального фона, а также исторически сложившееся неравноправие в социоэкономическом статусе. Первая гипотеза не выдерживает критики, если учесть, что тем нокожие и азиатские индивидуумы имеют противополож ную направленность отличий в концентрациях стероид ных гормонов по отношению в представителям белой расы. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006

Стр.2

Practical oncology В пользу поклонников астрологии говорит тот факт, что вероятность возникновения опухолей яичка корре лирует с месяцем рождения, при этом различные иссле дования указывают на 2месячные, 4месячные и 1годич ные циклы пиков заболеваемости. Избыток андрогенов, будучи фактором увеличения риска развития рака предстательной железы, снижает вероятность возникновения опухолей яичка. Напротив, различные расстройства, ассоциированные с признака ми бисексуальности, в том числе с гиперэстрогенией, предрасполагают к развитию тестикулярных неоплазм. В качестве наиболее характерного примера можно приве сти синдром Кляйнфельтера, при котором отмечается увеличенная копийность Ххромосомы, т.е. вместо нор мального кариотипа XY выявляются кариотипы XXY, XXXY или XXXXY. Синдром Кляйнфельтера в наиболь шей степени ассоциирован с экстрагонадной локализа цией герминогенных опухолей [14]. Некоторые исследо вания указывают на благоприятную роль позднего поло вого созревания. Высокий рост считается фактором рис ка развития герминогенных опухолей, в то время как из быточная масса тела не оказывает никакого влияния на данный показатель. Роль особенностей питания в этиопатогенезе герми ногенных опухолей остаётся неясной, однако на одну интересную тенденцию следует обратить внимание: по видимому, риск развития новообразований яичка увели чивается при регулярном потреблении молочных про дуктов. Примечательно, что значительное присутствие в рационе молока, масла, сыра и т.д. способствует возник новению не только герминогенных неоплазм, но и ново образований молочной железы, яичников, предстатель ной железы. Следует обратить внимание на тот факт, что заболеваемость всеми перечисленными типами опухо лей за последнее время существенно выросла; не исклю чено, что определённый вклад в это неблагоприятное яв ление внесло заметное увеличение потребления молоч ных продуктов, наблюдаемое в развитых странах после второй мировой войны. Наиболее рациональным объяс нением канцерогенного действия молочных продуктов на органы репродуктивной системы представляется про лиферативный эффект, связанный с присутствием в мо локе эстрогенов. Таким образом, объективные наблюде ния эпидемиологов не подтверждают бытующее среди обывателей представление о том, что избыток молочных продуктов полезен для здоровья. Многочисленные исследователи попытались сопоста вить заболеваемость опухолями яичка у людей, занятых в различных производствах. Не выявлено ассоциации меж ду тестикулярными новообразованиями и контактом с диметилформамидом, соединениями азота, веществами сельскохозяйственного назначения, дымом и т.д. Курение не увеличивает риск развития герминогенных опухолей, однако, следует помнить, что тестикулярные новообразо вания возникают в относительно молодом возрасте, т.е. задолго до накопления критической дозы канцерогенов табачного дыма. Е.Н. Имянитов Особенности экстрагонадных герминогенных опухолей Как упоминалось выше, экстрагонадные герминоген ные опухоли практически не отличаются по своим био логическим характеристикам от опухолей половых же лёз, и, как и в случае внутригонадных новообразований, наблюдаются преимущественно у мужчин и подразделя ются по гистологическому строению на семиномы и не семиномы. Они располагаются в зоне срединной линии тела, что является отражением пути миграции зародыше вых клеток в эмбриональном периоде. Как и все герми ногенные опухоли, экстрагонадные новообразования продуцируют альфафетопротеин и хорионический го надотропин. Пути метастазирования сходны с таковыми при опухолях половых желёз: в первую очередь очаги диссеминации наблюдаются в лёгких, печени, костях. Молекулярногенетические и биологические характери стики экстрагонадных опухолей практически идентичны таковым для внутригонадных новообразований. И, нако нец, как и все герминогенные опухоли, экстрагонадные неоплазмы демонстрируют высокую чувствительность к химиотерапевтическим препаратам [12, 14]. Возникновение экстрагонадных герминогенных опу холей обычно связывают с эмбриональными нарушения ми, в частности с «застреванием» зародышевых клеток по ходу срединной линии в процессе их миграции. Хотя эта гипотеза выглядит достаточно правдоподобной, экспе риментального подтверждения она пока не получила. Альтернативная концепция подразумевает диссеминацию пренеопластических и неопластических клеток из гонад в другие органы и ткани, происходящую уже в постэмбрио нальном периоде онтогенеза. По своей сути, эта гипотеза ставит под сомнение первичный характер злокачествен ной трансформации, наблюдаемой в экстрагонадных гер миногенных опухолях [14]. Наиболее характерными органамимишенями экстра гонадных опухолей являются средостение и головной мозг. Забрюшинная локализация также наблюдается дос таточно часто, однако именно в отношении этой группы неоплазм возникают наибольшие сомнения в отношении первичности опухолевого процесса; многие исследова тели склонны полагать, что забрюшинные опухоли пред ставляют из себя метастаз недиагностированного онко логического заболевания половых желёз [14]. Молекулярная генетика Универсальной чертой герминогенных опухолей яв ляется увеличение копийности генетического материа ла, расположенного на коротком плече хромосомы 12. Это событие ассоциировано с увеличением представлен ности продуктов целого ряда генов, расположенных на хромосоме 12р, однако до сих пор остаётся неясным, ак тивация какого именно гена является центральным со бытием для канцерогенеза. Помимо этого, в опухолях I типа часто наблюдается увеличение копийности 1q и 20q, а также утрата хромосом 1р, 4 и 6q. Характерными нарушениями для новообразований II типа являются уве ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 7, № 1 – 2006 3

Стр.3