Практическая онкология №3 2004

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов, 2004 г. УДК 616006.441036.22 НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, СанктПетербург ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов Изучение молекулярной природы лимфом продвигается более успешно, чем аналогичные исследования эпителиальных опухолей. Достижения молекулярной генетики в изучении лимфом позволили в значительной мере улучшить качество диагностики данного заболевания. Неходжкинские лимфомы (НЛ) представляют собой группу гистологически и биологически неоднородных злокачественных новообразований лимфоидной системы с неясной этиологией [16]. На долю НЛ приходится 5% регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 4 % – у женщин, при этом НЛ является при чиной около 5% случаев смерти от новообразований [12]. Риск заболевания по вышается с возрастом и достигает пика к 80–90 годам. Число случаев НЛ значи тельно увеличилось в течение последних 40 лет, особенно в США, Европе и Авст ралии. Тем не менее, в Азии заболеваемость НЛ относительно низка. Увеличение встречаемости НЛ отчасти связано с общим постарением населения. Определён ную роль, повидимому, вносят недавно появившаяся ВИЧинфекция, а также воз действие вредных факторов окружающей среды. Однако основные причины быст рого роста заболеваемости НЛ остаются неизвестными [13]. Благодаря все более полному пониманию процессов дифференцировки лим фоцитов, достигнуты большие успехи в изучении биологии НЛ. Это, естествен но, способствует совершенствованию классификации НЛ и улучшению каче ства их лечения. Отметим, что различные типы лимфом имеют неодинаковое происхождение и значительно отличаются по своему клиническому поведению и прогнозу. В 1994 г. международная группа по изучению лимфом опубликова ла усовершенствованную европейскоамериканскую классификацию лимфоид ных опухолей (REAL classification) [13]. После опубликования данная классифи кация прошла серьезную апробацию. Результаты проверки оказались вполне приемлемыми и после официального одобрения ВОЗ были приняты на воору жение онкологами. Мы не будем приводить здесь эту обширную классифика цию, так как её можно найти в соответствующих публикациях [13, 16]. Заметим, однако, что практические онкологи в особой степени выделяют те разновидно сти новообразований лимфоидной ткани, которые характеризуются наиболее высокой встречаемостью, в частности крупноклеточную Влимфому, фоллику лярную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфогранулематоз. Также к широко известным лимфоидным опухолям следует отнести MALTлим фому и лимфому мантийной зоны. Периферические Тклеточные лимфомы включают несколько различных опухолей, отличающихся по их естественной истории от Вклеточных лимфом. Наиболее распространенной среди всех НЛ является крупноклеточная Влимфома (33%), далее следует Вклеточная фолли кулярная лимфома (22%), остальные типы опухолей встречаются с частотой менее 10% [2]. Для точной классификации лимфом и установления диагноза необходимо применять комплексный алгоритм, включающий морфологичес кое исследование, анализ экспрессии генов и определение фракции пролифе рирующих клеток [14]. Стадирование НЛ также осуществляется согласно выработанной системе, ко торая была принята в 1971 г. [6]. Основной идеей данной классификации служит четкое дифференцирование локализованного (стадии I и II) и диссеминирован ного роста опухолей (стадии III и IV). Однако применяющиеся принципы клас сификации не учитывают некоторых существенных факторов, в частности, та ких как вовлеченность костного мозга и ЦНС. Прогностические факторы НЛ изучались в ходе специального международно го проекта, в результате которого был выработан международный прогностичес кий индекс [3]. Плохой прогноз ассоциирован с такими показателями, как воз ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 3 – 2004 163

Стр.1

К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов раст пациента старше 60 лет, плохое общее состояние, диссеминация процесса, размер опухоли более 10 см, вовлечение костного мозга, повышенное содержание ЛД, определённые морфологические особенности опухоли и т.д. Несомненно, в будущем можно ожидать появления новых биологических прогностических факторов, осно ванных, прежде всего, на совершенствовании подходов к изучению «экспрессионных» портретов опухолей [22]. 1. Эпидемиология неходжкинских лимфом Наиболее характерной особенностью эпидемиологии НЛ в западных странах и в России в последние годы яв ляется значительный рост заболеваемости, который пока не находит исчерпывающего объяснения [27]. Так, напри мер, в Англии увеличение числа случаев НЛ с 1971 г. было самым высоким среди всех видов злокачественных но вообразований, за исключением рака плевры и меланом у мужчин [25]. В США частота НЛ составляла 10,2 случаев на 100 000 населения в 1970 г. и возросла до 18,5 случаев к 1990 г. Многие факторы, не относящиеся к этиологическим, такие как изменение классификации НЛ, повышение точ ности гистологической диагностики, более широкое при менение иммуногистохимических методик, а также, воз можно, изменение принципов регистрации заболевае мости, могли оказать определенное влияние на статис тику, но они недостаточны для объяснения ситуации в целом [25]. Смертность от НЛ также увеличилась, особенно в груп пе пожилых пациентов, чего, однако, не отмечается сре ди детей и взрослых молодого возраста. Как показывают данные популяционных регистров, 5летняя выживае мость стала значительно улучшаться с 1960 г. Недавно опубликованные сводки свидетельствуют о 55% 5летней выживаемости в США в отношении НЛ, диагноз которых был поставлен в 1992 – 1998 гг. Этот же показатель в Ев ропе составил 49%. Наиболее высокие показатели 5лет ней выживаемости отмечаются в детском возрасте, они достигают в настоящее время 74 % в Европе и 72 % в США [16, 21]. Однако эти положительные тенденции перекрывают ся резким возрастанием числа случаев заболевания НЛ в регионах с высоким уровнем ВИЧинфицированности. Например, в СанФранциско уровень заболеваемости НЛ среди мужчин в возрасте от 20 до 55 лет вырос с 1982 г. по 1990 г. в 8 раз; он начал понижаться только в 1995 г. вскоре после внедрения активной антивирусной терапии [7]. Примечательно, это недавнее снижение коснулось только случаев НЛ, связанных с ВИЧинфекцией, в то время как спонтанная заболеваемость НЛ оставалась ста бильной и даже возрастала. Распространенность НЛ имеет достаточно четкие гео графические особенности. Так, среди детей наивысший уровень НЛ регистрируется в Египте, Кувейте и Португа лии, а лимфома Беркитта наиболее широко представле 164 Practical oncology на в Уганде и Нигерии. Существенно, что во всех геогра фических регионах наблюдается преобладание заболе вания у мужчин по сравнению с женщинами. Известны различные этиологические факторы, влия ющие на заболеваемость НЛ, однако, их вклад весьма не значителен, за исключением случаев, связанных с ВИЧ инфекцией. Тем не менее, принято считать, что иммуно дефицитные состояния разной природы могут выступать в качестве безусловного фактора риска при НЛ. Извест но, что НЛ является наиболее частым видом опухолей у лиц, страдающих атаксиейтелеангиэктазией или синд ромом Висконт–Олдриджа, а также у детей с Хассоции рованным лимфопролиферативным синдромом [27]. Вирус Эпштейна–Барр (EBV) может выступать в качестве важного фактора риска, наряду с другими этиологичес кими причинами НЛ, особенно в случае лимфомы Бер китта. Кроме того, дефекты реакций иммунитета, такие как дисбаланс выработки цитокинов, а также генетичес кие нарушения реарранжировки иммуноглобулинов Тклеточных рецепторов в ходе лимфопоэза, вносят свой вклад в развитие НЛ. Однако эти врожденные иммуноде фицитные состояния встречаются редко и слабо объяс няют наблюдающееся в мире постоянное возрастание заболеваемости НЛ. Пациентов, подвергавшихся иммунодепрессивной те рапии в связи с трансплантацией костного мозга или других органов, отличает увеличение риска развития НЛ в 30–50 раз. Подобный эффект связан как с разбаланси ровкой пролиферации лимфоцитов, так и с активацией латентной EBVинфекции. У ВИЧинфицированных ин дивидуумов заболеваемость НЛ в 100 раз превышает та ковую в общей популяции [5]. Наиболее часто у этих па циентов встречаются НЛ Bклеточной природы, преиму щественно крупноклеточные лимфомы и лимфомы Бер китта. Некоторые другие инфекции также могут служить факторами повышенного риска развития НЛ; это касает ся лимфоцитарного вируса типа I (HTLVI), Helicobacter pilory и, возможно, вируса гепатита С. HTLVI относится к группе ретровирусов и имеет эпидемическое распрос транение в южной Японии и странах Карибского бас сейна. Инфицирование в детстве тесно коррелирует с раз витием Тклеточного лейкоза и лимфомы в более позд нем возрасте [8]. Хроническое инфицирование H. pilory связано с 6кратным увеличением риска возникновения так называемой MALTлимфомы [28]. Получены также данные об ассоциации гепатита С с некоторыми Вкле точными лимфомами. Однако результаты эпидемиоло гических исследований неоднозначны, и работы, в кото рых отмечается положительная корреляция между гепа титом С и типом НЛ, чередуются с публикациями, где такой связи не обнаружено [27]. Избыточный риск развития НЛ отмечается также сре ди лиц, страдающих ревматоидным артритом и красной волчанкой. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 3 – 2004 1.2. Этиологическая эпидемиология 1.1. Описательная эпидемиология

Стр.2

Practical oncology Изучение историй заболеваемости среди близких род ственников пациентов позволяет сделать заключение о 2–3кратном возрастании риска при семейной агрега ции случаев НЛ [17]. Данное явление может быть связано с наследуемыми особенностями иммунной системы, а также зависеть от повышенной генетической восприим чивости к действию канцерогенных факторов окружаю щей среды. В ряде работ показано, что существует взаи мосвязь между уровнем риска развития НЛ и воздействи ем на организм пестицидов и гербицидов в процессе производственной деятельности [10]. В этом контексте вызывают интерес работы, направленные на изучение полиморфизма ферментов, отвечающих за активацию и инактивации канцерогенов. В частноcти, цитохром CYP1A1 занимает ключевую позицию на путях актива ции полициклических углеводородов; установлена взаи мосвязь между генотипом данного фермента и предрас положенностью к НЛ у детей [15]. Особую группу лиц с повышенным риском развития НЛ составляют пациенты с лимфогранулематозом. Риск возрастает в зависимости от того, получали ли они хи миотерапевтическое или радиотерапевтическое лечение, или применялись обе терапии. Предполагается, что при чиной высокой заболеваемости НЛ при лимфоме Ходж кина являются серьёзные нарушения работы иммуните та. Увеличение частоты НЛ отмечается также у женщин, получавших лечение по поводу рака яичников [24]. При изучении групп индивидуумов, подвергавшихся воздей ствию ионизирующего излучения и электромагнитных полей, не установлено повышенного риска развития НЛ. Имеются данные, что развитию НЛ может способство вать избыточное ультрафиолетовое излучение. На основании изложенного можно предположить, что повышенный риск развития НЛ связан с иммунодефи цитом и хронической антигенной стимуляцией. Тем не менее, большинство случаев возникновения НЛ не пред ставляется возможным объяснить воздействием тех или иных этиологических факторов. 2. Биология неходжкинских лимфом Изучение биологии НЛ самым тесным образом свя зано с прогрессом в понимании механизмов нормаль ной дифференцировки лимфоцитов [26]. Известно, что лимфоциты дифференцируются из незрелых стволовых клеток в костном мозге. На ранних этапах этого про цесса происходит реарранжировка генов иммуногло булинов и Тклеточных рецепторов. На этой стадии антигеннезависимой дифференцировки Вклетки боль шого размера (лимфобласты) активно пролиферируют до превращения их в зрелые эффекторные клетки кос тного мозга (Влимфоциты). Дальнейшее созревание происходит преимущественно в лимфатических узлах и экстралимфатических фолликулах. Под влиянием ан тигенов в герминальном центре лимфатических узлов лимфоциты становятся крупными пролиферирующи К.П. Хансон, Е.Н. Имянитов ми клетками (иммунобластами или центробластами). На этой стадии дифференцировки характерно появление множественных точечных мутаций в вариабельных ре гионах иммуноглобулиновых генов, что обеспечивает их антигенную специфичность. Малые непролифери рующие лимфоциты (центроциты) формируют герми нальный центр и образуют плазматические клетки, про дуцирующие IgG. Некоторые центроциты мигрируют и образуют маргинальные зоны, окружающие активиро ванные фолликулы; они остаются там в качестве Вкле ток памяти. Клетки, дифференцирующиеся по пути образования Тлимфоцитов, образуют 3 типа антигенспецифичес ких эффекторных Тклеток: СD4 (хелперы и цитоток сические Тклетки), СD8 (супрессоры и цитотоксичес кие Тклетки) и Тклетки памяти. Дифференцировка и созревание зависят от генетических изменений, проис ходящих в клетке. Антигены поверхностных рецепто ров, вовлеченные в дифференцировку, называются clusterofdifferentiation antigens и могут быть обнару жены с помощью специфических антител. Профили антигенов различны у Т и Влимфоцитов, причем, они изменяются на разных стадиях дифференцировки. Clusterofdifferentiation antigens выполняют несколько функций в созревании лимфоцитов, включая узнавание и адгезию с другими генами и молекулами. Тклеточ ные clusterofdifferentiation antigens подразделяют на CD3, взаимодействующие с Трецепторами и участвую щие в передаче сигналов, CD4, связывающиеся с моле кулами МНС класса II, CD5, CD8, узнающие молекулы МНС класса I, и CD45. Вклеточные clusterof differentiation antigens включают CD19 и CD20, вовле ченные в сигнальную трансдукцию. Для лимфобластов характерна экспрессия концевой дезоксинуклеотидил трансферазы и поверхностного антигена CD34, но они не обладают антигенами В и Тклеток. Зрелые плазма тические клетки теряют Вклеточные антигены и при обретают антиген CD38. Таким образом, в ходе созревания лимфоциты прохо дят сложный путь дифференцировки, обеспечивающий выполнение присущих им функций в иммунной систе ме организма. При возникновении злокачественных но вообразований лимфоидной природы происходит нару шение данных процессов. Природа молекулярных повреждений при НЛ во мно гом совпадает с таковой при других опухолевых процес сах у человека и, главным образом, сводится к активации онкогенов и выключению функций генов опухолевой супрессии [11]. Однако, в отличие от эпителиальных опу холей, характеризующихся выраженной геномной неста бильностью, геном НЛ относительно стабилен [9]. Кро ме того, при НЛ редко встречается микросателлитная нестабильность, вызываемая дефектами генов репарации ДНК. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 3 – 2004 165 2.1. норме в Дифференцировка лимфоцитов 2.2. Молекулярная неходжкинских генетика лимфом

Стр.3