Практическая онкология №1 2004

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Л.М. Берштейн, 2004 г. УДК 618.145006.6036.22092084 НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, СанктПетербург Частота заболеваемости раком тела матки, продолжающая возрастать в России, может рассматриваться как показатель роли социальноэкономических, этнических, генетических и ассоциированных с ними или независимых гормонально метаболических факторов в патогенезе заболевания. Наряду с отстаиваемым в течение многих десятилетий значением гиперэстрогенизации, в создании условий для развития рака тела матки необходимо отдавать должное также гиперинсулинемии/ инсулинорезистентности, избыточной продукции андрогенов и прегенотоксическому сдвигу, связанному, в том числе, с нарушением толерантности к глюкозе. В совокупности это определяет основные мишени для успешной антигормональной профилактики процесса. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ: СТАБИЛЬНОСТЬ ИЛИ ЭВОЛЮЦИЯ? Л.М. Берштейн Вопрос, вынесенный в заглавие настоящей работы, важен для любого раздела науки и медицинской практики. «Стоит» ли проблема на месте, а, если развивает ся, то в каком направлении – вот чем определяется решение многих прикладных и повседневных проблем и от чего, в конечном итоге, зависит эффективность диагностических, лечебных и превентивных мероприятий. Наша задача как раз и состоит в том, чтобы оценить, происходят ли или нет в последние годы какие либо изменения в частоте распространения рака тела матки, а также в представ лениях о факторах риска, патогенезе и подходах к предупреждению этого забо левания. Заболеваемость Рак эндометрия встречается реже, чем рак молочной железы. Так, в России число заболевших этими новообразованиями во всех возрастных группах в пересчете на 100000 населения равнялось в 2000 г., соответственно, 12,5 и 38,2, а среднего довой прирост заболеваемости в интервале 1991–2000 гг. находился на уровне 3,13% и 2,63% [15]. Иными словами, относительное увеличение числа впервые выявленных случаев рака тела матки, по крайней мере, не уступало таковому при локализации опухоли в молочной железе. В то же время, по материалам програм мы SEER, или Surveillance, Epidemiology and End Results (www.seer.cancer.gov), сре ди женского населения США никакого прироста заболеваемости раком эндомет рия за указанный период времени не произошло (24,5 в 1991 г. и 24,4 в 2000 г.). С другой стороны, число заболевших раком молочной железы (прежде всего, за счет женщин постменопаузального возраста), по тем же данным, продолжало расти. Подобные различия между заболеваемостью населения двух стран и меж ду заболеваемостью отдельными новообразованиями (которая в США в этом слу чае достоверно выше, чем в России) могут быть объяснены как социальноэконо мическими и этническими факторами, так и определенными отличиями в при роде самих этих опухолей и ассоциированных с ними гормональнометаболи ческих нарушений. В 2000 г. на долю рака тела матки приходилось 6,5% всех случаев злокаче ственных новообразований, выявленных среди женского населения России (для сравнения: рак молочной железы – 19,3%, рак шейки матки – 5,3%, рак яични ков – 5,0%). Заболеваемость раком эндометрия в возрастном интервале от 40– 44 лет до 50–54 лет делает резкий скачок, увеличиваясь примерно в 4 раза, по степенно достигает пика к периоду 60–64 лет, после чего заметно снижается. В возрасте старше 75 лет она составляет примерно половину «пиковых значе ний», что не характерно ни для рака шейки матки, ни для рака молочной желе зы [15]. В странах Азии заболеваемость раком тела матки, как правило, ниже, чем на североамериканском континенте и территории Западной и Северной Европы, и возрастает, хотя таких сведений пока относительно немного, у им мигрантов китайского и японского происхождения уже в течение нескольких первых десятилетий [26]. Таким образом, частота распространения рака эндометрия и ее динамика в разных странах, а также под влиянием миграционных процессов и возраста указывают на несомненные специфические особенности заболевания и на за висимость его возникновения от комплекса причин эндогенной и экзогенной природы. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 1 – 2004 1

Стр.1

Л.М. Берштейн Факторы риска, вопросы патогенеза Среди факторов риска развития рака тела матки об ращают на себя внимание малое число родов или бес плодие, ожирение, поздняя менопауза, в то время как ран нее менархе и особенно поздние первые роды далеко не так важны, как это наблюдается в отношении рака мо лочной железы [5]. Многие исследователи до сих пор от водят основную роль в патогенезе заболевания избыточ ной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающей ся с недостаточностью прогестерона и потому получив шей название «unopposed» (т.е. не испытывающей про тиводействия). Подобное мнение высказывалось уже свы ше 50–60 лет тому назад, и, хотя появился ряд новых фак тов, лежащих за пределами такой точки зрения, эстро генная концепция, тем не менее, сохраняет ведущее зна чение [22]. С позиций этой концепции могут быть объяс нены, например, связь возникновения болезни с беспло дием (через частые ановуляторные циклы), ожирением (через усиленную экстрагонадную продукцию эстроге нов), поликистозом яичников (через свойственное ему избыточное образование предшественника эстрогенов андростендиона) и т.д., хотя в двух последних случаях патогенетическая связь нередко расценивается и иначе (в частности, через феномен гиперинсулинемииинсу линорезистентности – см. далее). Как полагают, избыточ ное влияние эстрогенов в условиях дефицита прогесте рона может приводить к гиперплазии эндометрия, кото рая, несмотря на свою обратимость, способна прогрес сировать в атипический вариант, в 20–25% случаев пред расположенный к превращению в аденокарциному [20]. В то же время, даже те, кто являются сторонниками эст рогенной концепции и придают при этом важное значе ние эстрогениндуцированному митогенезу, подчерки вают, что корреляция между интенсивностью пролифе рации эндометрия и концентрацией эстрогенов в крови имеется лишь до определенного, порогового значения последней и что пролиферация – это еще далеко не зло качественная трансформация [23]. С другой стороны, существенно, что, несмотря на при мерно одинаковую степень риска возникновения рака Practical oncology молочной железы и тела матки при повышении уровня эстрогенемии в менопаузе [29], эстрогенозависимость нормального и малигнизированного эндометрия по ряду признаков выше, чем соответствующих тканей молочной железы. Как отмечалось ранее ([2]; табл. 1), данное об стоятельство является одним из многих свидетельств того несходства, которое существует между этими тканями и исходящими из них злокачественными новообразовани ями. Часть подобных различий (реакция на эстрогенза местительную терапию в менопаузе, наличие переломов шейки бедра в анамнезе, величина митотического индек са в фолликулярную и лютеиновую фазу менструально го цикла, роль курения как модификатора заболеваемос ти и т.п.) может быть на самом деле связана с особеннос тями эстрогенной стимуляции или с ее ограничением, в то время как другие (например, прием пероральных кон трацептивов как фактор антириска рака тела матки, но не рака молочной железы), вероятно, обусловлены со всем другими причинами. Действительно, в ткани рака эндометрия выявлены рецепторы лютеинизирующего гормона (ЛГ), и в их присутствии стимулируется рост кле точных линий этой опухоли [24], что может быть постав лено в связь с возможным антигонадотропным механиз мом профилактического эффекта стероидных контра цептивов. В то же время, по нашим данным, активность ароматазы (эстрогенсинтетазы) в ткани рака тела матки коррелирует с концентрацией ЛГ в крови больных [3] и, следовательно, роль эстрогенного компонента нельзя полностью недооценивать и в данном случае. Говоря о роли эстрогенов и гиперэстрогенизации, сле дует напомнить, что одним из серьезных доказательств их значения в патогенезе рака эндометрия служат хоро шо известные сведения о повышении частоты обнару жения этого заболевания у женщин постменопаузально го возраста, в течение длительного времени получавших заместительную терапию (ЗГТ) эстрогенсодержащими препаратами. Такое осложнение ЗГТ проявляется, преиму щественно, у некурящих женщин, что может быть связа но и с «антиэстрогенным» эффектом табачного дыма и с его влиянием на метаболизм эстрогенов [2]. В период, Таблица 1 Признак Некоторые отличия рака тела матки и молочной железы и соответствующих нормальных тканей Рак тела матки (эндометрий) Реакция на эстрогензаместительную терапию в менопаузе Частота эстрогендефицитных переломов шейки бедра в анамнезе Митотический индекс Влияние тамоксифена Тканевая концентрация эстрогенов (абсолютные значения) Влияние курения на заболеваемость («антиэстрогенный» эффект) Профилактический эффект приема пероральных стероидных контрацептивов Применение прогестинов в терапии Применение ингибиторов ароматазы в терапии 2 Выше Ниже Выше в фолликулярную фазу цикла Как правило, эстрогенный эффект Выше Выражено Выражен Первая линия Пока практически не используются Рак молочной железы (маммарный эпителий) Ниже Выше Выше в лютеиновую фазу цикла Антиэстрогенный эффект Ниже Не выражено Не выражен Втораятретья линия Распространено и эффективно ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, №1 – 2004

Стр.2

Practical oncology когда эстрогены принимались в «чистом виде» (т.е. без комбинирования с прогестинами), риск возникновения рака тела матки, по имеющимся данным, возрастал в 4–8 раз, был способен сохраняться на этом уровне на протя жении 3–5 лет после прекращения приема, а затем сни жался. К числу потенциальных источников экзогенной эстрогенной стимуляции относятся также фитоэстроге ны (содержащиеся в некоторых продуктах питания, на пример, в сое) и ксеноэстрогены типа органогалогенов, возникающие в результате промышленной деятельнос ти, при производстве полимеров и в ряде других ситуа ций. На практике оказывается, однако, что повышенное потребление фитоэстрогенов, скорее, относится к числу факторов, снижающих риск возникновения рака эндо метрия (возможно, потому, что спектр их действия зна чительно более широк, чем это следует из названия), а надежные сведения о связи ксеноэстрогенов с развити ем этого заболевания пока не представлены. Добавим, что весьма обширная литература свидетельствует о повыше нии риска развития рака тела матки у больных раком молочной железы, длительное время с лечебной целью принимавших тамоксифен. Полагают, что речь идет об остаточном эстрогенном эффекте данного лекарствен ного средства, относящегося к разряду селективных мо дуляторов эстрогенных рецепторов (SERM). Хотя в абсо лютном выражении доля больных раком эндометрия, относящихся к этой группе, естественно, невелика, пред ставляет важность, каков в этом случае механизм канце рогенного действия тамоксифена и сводится ли он толь ко к проявлению эстрогенных свойств препарата или основан и на генотоксическом/ДНКповреждающем эф фекте; окончательного ответа на этот вопрос пока не представлено [32]. Наряду с более или менее значимыми внешними ис точниками эстрогенизации, продукция эстрогенов в организме как потенциальный суррогатный маркер рис ка развития рака тела матки оправданно привлекает к себе еще большее внимание. Обычно принято считать, что основные события при этом разворачиваются в менопа узе и, соответственно обращать внимание преимуще ственно на внегонадное образование эстрогенов. Тем не менее, тот факт, что, как отмечалось, частота заболевае мости раком эндометрия начинает быстро расти уже с возраста 45–49 лет, и то, что в этот период увеличивают ся частота ановуляторных циклов и величина соотноше ния эстрадиол/прогестерон, указывает на опасность так называемого «перименопаузального эстрогенного окна», существование которого поддерживается, в основном, эстрогенами гонадного происхождения [22]. При этом следует отметить, что эстрогенпродуцирующие опухоли гонад, хотя и упоминаются в контексте поиска причин и факторов риска рака тела матки, – явление достаточно редкое, а значительно более часто обнаруживаемой ги перплазии стромы яичников некоторые исследователи приписывают способность к избыточной продукции, ско рее, андрогенов, чем эстрогенов [25]. Следовательно, ка залось бы, обычные и рутинные сдвиги гонадной функ Л.М. Берштейн ции в период перехода к менопаузе, вероятно, не уступа ют в качестве источника эстрогенной стимуляции орга ническим изменениям, наблюдаемым у значительно меньшего числа женщин. Во внегонадном биосинтезе эстрогенов может быть выделен периферический и локальный (внутриопухоле вый) компонент. Первый обеспечивается, главным обра зом, жировой тканью (см. далее), а особенностью второ го применительно к раку эндометрия – и в отличие от соответствующей ситуации при раке молочной железы – является то обстоятельство, что экспрессия ароматазы (эстрогенсинтетазы) обнаруживается лишь в малигнизи рованном, но не в нормальном эндометрии [3, 33]. Про дукция эстрогенов в самой ткани новообразования, не сомненно, может служить стимулом к опухолевой про грессии, но, не исключено, что на относительно ранних этапах неопластической трансформации она может уча ствовать и в формировании биологической природы кар цином эндометрия, о чем еще речь пойдет ниже. Не сле дует сбрасывать со счетов также как способность эстро генов к взаимной конверсии в ткани эндометрия под вли янием фермента 17гидроксистероиддегидрогеназы (в нормальных условиях эта реакция направлена, преиму щественно, от биологически более активного эстрадио ла к эстрону и может сдвигаться в менее благоприятную сторону под влиянием целого ряда воздействий), так и особенности восприятия эстрогенного сигнала внутрен ней выстилкой матки, нарушение чего может приводить к меньшей индукции рецепторов прогестерона и соот ветственно к ослаблению секреторной/защитной реак ции. К числу белков, биосинтез которых способен уси ливаться в эндометрии под влиянием эстрогенов, наряду с рецепторами прогестерона, относится и пероксидаза [7]. Этот энзим в комплексе с рядом других ферментных катализаторов вовлечен в метаболизм и образование та ких свободнорадикальных дериватов эстрогенов, ДНК повреждающее действие которых не уступает их гормо нальному эффекту. Подобная особенность объясняет как своеобразное расщепление и переключение эстрогенных свойств, так и существование двух типов эстрогенинду цированного гормонального канцерогенеза (промотор ного и генотоксического) [2, 28]. Как следствие, она мо жет быть использована в целях понимания природы раз личных патогенетических вариантов рака тела матки (см. ниже) и для указания на то, что усиленная эстрогенная стимуляция сводится не только к усиленному митогене зу, но и – в определенных условиях – к усиленному мута генезу. Избыточным эффектом эстрогенов, как уже упомина лось, объясняется, в частности, и то увеличение риска развития рака эндометрия, которое наблюдается у жен щин, страдающих ожирением. Естественно, что ключе вая роль в трактовке данной ситуации традиционно от дается усилению внегонадного эстрогенообразования. Ранее полагали, что жировая ткань женщин, предраспо ложенных к развитию рака тела матки, обладает в этом отношении какимито особыми свойствами, но позднее ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 5, № 1 – 2004 3

Стр.3