Практическая онкология №4 2003

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон, 2003 г. УДК 616.62006.603622 НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, СанктПетербург За последние годы достигнут существенный прогресс в понимании молекулярнобиологических аспектов инициации и прогрессии рака мочевого пузыря. В частности, выявлены основные экзогенные факторы риска развития РМП, а также установлены генетические детерминанты повышенной чувствительности к РМПассоциированным канцерогенам. Изучение спектра мутаций, характерных для РМП, позволило разработать и внедрить генетические тесты, направленные на раннее выявление рецидива данного новообразования. Большие надежды связываются с клиническими испытаниями терапевтических агентов, действие которых основано на антагонизме с РМПспецифическими онкобелками. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон Статистические данные Рак мочевого пузыря (РМП) является достаточно частой патологией: его встре чаемость составляет примерно 2–5% от всех новообразований. В структуре он кологической заболеваемости РМП занимает 11е место; его частота достигает ориентировочно 10–15 случаев на 100 000 человек в год [10, 15]. Значение подоб ных усреднённых показателей несколько ограничено, так как риск развития РМП может варьировать, как минимум, в 10 раз от региона к региону. Жители разви тых стран, особенно представители белой расы, страдают от РМП в наибольшей степени: в США и Европе встречаемость РМП в 2–3 раза превышает среднемиро вые показатели. Мужчины болеют РМП в 2,5–6 раз чаще женщин [15]. Для РМП в исключительной мере характерно нарастание заболеваемости с возрастом. Опу холи мочевого пузыря почти не выявляются у людей моложе 35 лет, однако, после 65 лет вероятность возникновения РМП резко увеличивается. В связи с этим, не гативная социальная значимость РМП наиболее выражена среди относительно пожилой прослойки населения [6]. Среди заболевших РМП летальный исход, свя занный с основным диагнозом, отмечается у 20–25% пациентов [2]. Подавляющее число РМП (> 90%) проявляется морфологически в виде так на зываемых переходноклеточных карцином (transitional cell carcinoma, TCC). Плос коклеточные раки (squamous cell carcinoma, SCC) составляют примерно 5% от об щего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемических районах, характеризующихся высокой частотой заражения мочеполовым паразитом Schistosoma haematobium, их частота достигает 55–80%. Ещё реже наблюдаются железистые и низкодифференцированные карциномы [2]. Помимо опухолей эпи телиального происхождения, новообразования мочевого пузыря могут изредка проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т.д. Достоверные клиникобиологические характеристики подробно описаны лишь для переходноклеточных карцином мочевого пузыря, тогда как другие морфоло гические подгруппы РМП остаются недостаточно изученными в связи с редкой встречаемостью последних. В большинстве случаев (в 70–80%) переходноклеточ ные РМП диагностируются на неинвазивных стадиях. 30–85% «поверхностных» раков рецидивируют после проведённого лечения, причём 10–30% подобных су перфициальных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и ме тастатические карциномы. Остальные 20–30% РМП характеризуются инфильт ративным ростом уже на стадии выявления заболевания. Предполагается, что дан ная категория переходноклеточных РМП, для которой прогноз носит особенно неблагоприятный характер, принципиально отличается от прогрессирующих поверхностных карцином по своим молекулярнопатогенетическим механизмам [14]. Факторы риска Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была надёжно продемонстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Ещё на рубеже XIX и XX веков была установлена повышенная частота данной патологии среди рабочих, задействованных на производстве красителей. Увеличенный риск РМП также обнаруживается у работников резиновой и текстильной промышлен ностей [6].Считается, что наиболее значимым звеном в патогенезе «про фессионального» РМП является контакт с канцерогенами из группы ариламинов. В настоящее время уровень заболеваемости РМП, сопряжённой с ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 4 – 2003 191 Экзогенные факторы риска

Стр.1

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон вредным производством, заметно снижается. Эта благо приятная тенденция связана с жёстким и повсеместным внедрением правил техники безопасности, направленных на уменьшение контакта с ариламинами индустриального происхождения. Курение. На фоне уменьшения производственной ари ламиновой нагрузки, фактический контакт с этими кан церогенами остаётся высоким, так как ариламины вхо дят в состав табачного дыма. Ещё несколько десятков лет назад их вклад в негативные последствия курения расце нивался как умеренный по сравнению с влиянием друго го продукта горения табака – полициклических углево дородов (ПАУ). Однако, начиная примерно с 80х годов XX столетия, в развитых странах наблюдается вытесне ние «крепких» сортов сигарет так называемыми «лёгки ми» разновидностями табачных изделий («light», «superlight» и т.д.). Последние характеризуются низкой концентрацией смол, что приводит к уменьшенному со держанию ПАУ в табачном дыме. Однако содержание предшественников ариламинов в подобных модифици рованных сигаретах не изменено; более того, курильщи ки склонны компенсировать «недостаточную» крепость таких сигарет более глубокой и продолжительной инга ляцией табачного дыма. Изменения в стиле курения при вели к заметному увеличению роли ариламинов в канце рогенезе у человека. В частности, риск развития рака мочевого пузыря у курильщиков примерно в 2–3 раза выше по сравнению с некурящими индивидуумами [15]. Хроническое воспаление. Хроническое воспаление так же является фактором риска возникновения РМП. Пред полагается, что данный эффект отчасти связан с вторич ными бактериальными инфекциями мочевого пузыря. Многие из условнопатогенных бактерий, активирую щихся вследствие хронического цистита, способны об разовывать нитрозосоединения, которые являются мощ нейшими канцерогенами. Наиболее классическим при мером вялотекущего воспалительного процесса являет ся мочеполовой шистосоматоз, чрезвычайно распрост ранённый в странах Ближнего Востока, особенно в Егип те. Как упоминалось выше, данный гельминтоз избира тельно увеличивает риск относительно редкой, плоско клеточной формы РМП. В странах Европы и Северной Америки паразитарные поражения мочевого пузыря на блюдаются редко, в отличие от неспецифических цис титов и мочекаменной болезни [6]. Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие слу чаи РМП сопряжены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных ка тетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плос коклеточных карцином мочевого пузыря. Другим из вестным ятрогенным фактором риска является терапия цитостатическими препаратами из группы циклофосфа мидов. Циклофосфамиды заметно увеличивают вероят ность возникновения переходноклеточных РМП, что, по видимому, связано с их прямым мутагенным воздействи ем на стенку мочевого пузыря. Терапевтическое облуче 192 Practical oncology ние органов малого таза также увеличивает риск разви тия РМП в 1,5–4 раза [6]. Наследственные раковые синдромы. РМП не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семей ная агрегация опухолей мочевого пузыря наблюдается редко. Тем не менее, существует одно исключение из правила: риск развития РМП существенно повышен у но сителей мутаций, инактивирующих гены так называе мой mismatch репарации ДНК. Подобные генетические дефекты ассоциированы с синдромом наследственно го неполипозного рака толстой кишки (hereditary non polyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляет ся преимущественно опухолями желудочнокишечного тракта и эндометрия. Таким образом, РМП можно рас ценивать как заболевание, ассоциированное с синдро мом HNPCC [6]. Нормальные вариации генома. Установлено, что в фор мировании индивидуальной предрасположенности к РМП могут играть существенную роль не столько мута ции, сколько нормальные вариации генетических пос ледовательностей – генные полиморфизмы. В частности, риск развития РМП может в значительной степени зави сеть от особенностей ферментных систем, метаболизи рующих ариламины (рис. 1). Основным местом биохи мических превращений ариламинов в человеческом организме является печень. В частности, ариламины под вергаются инактивации при взаимодействии с N ацетилтранcферазой II типа (NAT2). Этот процесс кон курирует с гидроксилированием, осуществляемым цитох ромом CYP1A2. Гидроксиламины также могут инактиви роваться в печени (этот процесс выполняется глутати онтрансферазой мю, GSTM1); если подобной инактива ции не происходит, гидроксиламины попадают в крово ток и выделяются с мочой. При контакте с эпителием мо чевого пузыря гидроксиламины подвергаются дальней шей активации, осуществляемой Nацетилтранcферазой I типа (NAT1). Исходя из отображённой на рис. 1 схемы, наибольший риск развития РМП сопряжён с по вышенной активностью ферментов CYP1A2 и NAT1, осо бенно в сочетании с пониженной активностью NAT2 и GSTM1. Подобные предположения получили убедитель ные экспериментальные подтверждения, особенно на примере так называемых «дефицитных» генотипов NAT2 и GSTM1. Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимо му воздействию ариламинов; к такой категории относят ся, в первую очередь, курильщики. В то же время, пере численные полиморфизмы представляются нейтральны ми для остальной части популяции [3, 4, 6]. Молекулярная патология Общая картина генетических нарушений в новооб разованиях мочевого пузыря изучена неплохо, однако, обращает на себя внимание тот факт, что большинство ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, №4 – 2003 Генетические факторы риска

Стр.2

Practical oncology Печень Кровь Моча Эпителий мочевого пузыря Нормальный уротелтй 9 Та (Неинвазивный рак) 17 Т1Т3 (Инвазивный рак) 3, 11, 13, 18 Т4 (Метастатический рак) Рис. 1. Участие полиморфных ферментов в метаболизме ариламинов [6]. Активные варианты генов NAT2 и GSTM1 снижают канцерогенную нагрузку на эпителий мочевого пузыря, в то время как профицитные генотипы CYP1A2 и NAT1 увеличивают риск малигнизации. из наблюдаемых при РМП генных аномалий характерны и для опухолей других локализаций. Одним из относительно специфических для РМП яв лений представляется активация онкогена HRAS1, про исходящая вследствие точковых мутаций в 12, 13 или 61 кодонах данного гена. Примечательно, что точковые му тации HRAS1 в клеточной линии карциномы мочевого пузыря Т24 были открыты ещё в 1982 г. и вошли в исто рию молекулярной онкологии как первый пример акти вирующего мутационного события в опухолях у челове ка [9]. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20– 50% РМП [2, 14]. Другим характерным для РМП событием являются де леции хромосомы 9. Их патологическое значение, веро ятно, связано с инактивацией ряда генов, ответственных за контроль клеточного цикла. В частности, в РМП на блюдаются повреждения генов CDKN2A (MTS1, p16) и INK4B (р14ARF/p15), расположенных на коротком пле че хромосомы 9; примечательно, что эти мутационные события проявляются на ранних стадиях злокачествен ного перерождения уротелия (рис. 2). Сходное функцио нальное значение может иметь инактивация супрессор ного гена RB1, расположенного на хромосоме 13q [2, 6]. Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понятно. Предполагается, что делеции корот кого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные. По крайней мере отчасти, делеции 17р сопряжены с му тационной инактивацией супрессорного гена р53, отве чающего в клетке за стабильность генома. Действитель но, точковые повреждения антионкогена р53 наблюда ются примерно в половине опухолей мочевого пузыря; впрочем, сходная частота мутаций р53 характерна и для большинства других типов новообразований [2]. На бо лее поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается встречаемость делеций хромосом 3, 11, 13 и 18 [5]. Счи тается, что данные молекулярные нарушения способству ют приобретению опухолями мочевого пузыря метаста тического потенциала, хотя конкретные гены, ответствен ные за данный процесс, пока не выявлены. Рис. 2. Молекулярные маркеры прогрессии рака мочевого пузыря [5]. Делеции хромосомы 9 наблюдаются на самых начальных стадиях трансформации уротелия. Приобретение опухолью инвазивного потенциала сопровождается инактивацией генов, расположенных на хромосоме 17. Делеции хромосом 3, 11, 13 и 18 наблюдаются на поздних этапах прогрессии РМП. Предполагается, что в некоторых случаях инвазивный рак возникает , минуя стадию поверхностного новообразования. Помимо перечисленных генетических событий, боль шое внимание научного сообщества привлекает факт активации в РМП рецепторных тирозинкиназ ERBB1/ HER1/EGFR и ERBB2/HER2. Подобный интерес связан с появившейся недавно возможностью терапевтического применения их специфических антагонистов, таких как препараты герцептин (Herceptin), иресса (Iressa) и др. Аналогичное значение могут иметь сведения о секреции клетками РМП некоторых факторов ангиогенеза. В мень шей степени разработаны терапевтические подходы к модуляции молекул, отвечающих за клеточную адгезию и межклеточные взаимодействия; нарушения последних также являются в достаточной мере характерными для РМП. И, наконец, в контексте молекулярной патологии РМП зачастую упоминается активация фермента теломе разы, приводящая к неограниченной репликации опухо левых клеток; уже сейчас предпринимаются попытки использовать тест на теломеразную активность в диаг ностических целях [2, 6]. От молекулярной к клинической онкологии Попытки использования знаний, накопленных в ходе изучения молекулярного патогенеза опухолей мочевого пузыря, осуществляются по 4 основным направлениям [7, 11, 12]: 1) улучшение эффективности ранней диагностики РМП; 2) разработка методов, позволяющих предсказывать склонность суперфициальных РМП к последующей про грессии, т.е. инвазии и метастазированию; 3) оптимизация процедур мониторинга излеченного РМП с акцентом на раннюю диагностику рецидива; 4) применение новых терапевтических препаратов, позволяющих специфическим образом ингибировать продукты РМПассоциированных онкогенов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 4 – 2003 193 Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон de novo

Стр.3