Практическая онкология №2 2003

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© А.В. Янкин, 2003 г. УДК 616.329006.607:313.13 г. Краснодар, Краевой онкологический диспансер Использование современного арсенала диагностических средств дает возможность с высокой точностью оценить распространенность опухоли и запланировать соответствующий комплекс лечебных мероприятий. РАК ПИЩЕВОДА: ОТ СТАТИСТИКИ К ДИАГНОСТИКЕ А.В. Янкин Заболеваемость злокачественными новообразованиями неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется 8 млн. новых случаев злокачественных опухо лей и более 5,2 млн. смертей от них. Рак пищевода (РП) входит в пятерку наибо лее частых причин смерти среди онкологических больных и у 900 тыс. умерших он является основной причиной [27]. В Западной Европе и США отмечается еже годный 5% прирост заболеваемости, причем в основном за счет изменения гис тологического типа опухоли и ее локализации [15]. Это требует переоценки про блемы для постановки новых задач, констатации современных подходов в диаг ностике, лечении и лучшем использовании их на практике. Рак пищевода в структуре всех злокачественных заболеваний составляет 3% и занимает 6е место, среди опухолей желудочнокишечного тракта – 3е место (после рака желудка и прямой кишки). Мужчины болеют чаще женщин в соотно шении 5–10:1. Лица старше 70 лет составляют около 40%. Пик заболеваемости приходится на возраст 50–60 лет. Ни для одной опухоли не характерна такая гео графическая зависимость, как для рака пищевода. Между отдельными странами различия в заболеваемости достигают 15–20кратных размеров. Самые высокие показатели до 100 на 100 тыс. населения зарегистрированы в Китае, Иране, госу дарствах Центральной и Средней Азии. Относительно редко РП отмечается в Ар мении, Мали, Израиле, Вьетнаме – 1,7–2,2 на 100 тыс. населения. В регионах с высоким уровнем заболеваемости удельный вес плоскоклеточного рака составля ет 90%. Ежегодно в США диагностируется до 13 тыс. новых случаев РП, что состав ляет 5 на 100 тыс. населения, при этом большинство опухолей представлено аде нокарциномой. Среднее положение занимает заболеваемость в России, состав ляя 6,8 на 100 тыс. (7,0 и 1,1 у мужчин и женщин соответственно). В России, как и Заболеваемость Смертность Рис. 1. Показатели заболеваемости и смертности по регионам России. Регионы: 1 – Северный; 2 – СевероЗападный; 3 – Центральный; 4 – ВолгоВятский; 5 – ЦентральноЧерноземный; 6 – Поволжский; 7 – СевероКавказский; 8 – Уральский; 9 – ЗападноСибирский;10 – ВосточноСибирский; 11 – Дальневосточный; 12 – Калининградская обл. ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 2 – 2003 61

Стр.1

А.В. Янкин во всем мире, имеются значительные региональные раз личия в заболеваемости раком пищевода. Самые высо кие показатели отмечены в Якутии, Туве; самые низкие – на Северном Кавказе. В структуре смертности мужского населения России РП в 2000 г. составил 3,4%, женского – 1,3%. Стандартизованные показатели смертности прак тически не отличаются от показателей заболеваемости, что является индикатором неблагоприятного прогноза течения заболевания (при заболеваемости 6,8 смертность составляет 6,7 на 100 тыс. населения) [1, 2] (рис. 1). Многие факторы влияют на заболеваемость РП. Отно сительно высокий ее уровень в районах побережья Ле довитого океана свидетельствует о роли окружающей среды (в грунте этого региона содержатся почти все мик роэлементы). Также играют роль особенности питания в этих районах: употребление чрезмерно горячей и холод ной пищи, употребление сырой рыбы, крепких алкоголь ных напитков и курение. Ведущими факторами риска в Европе и Северной Америке являются курение и чрез мерное употребление алкоголя. Однако в популяции с очень высокой заболеваемостью, проживающей в Азии, этиология рака пищевода не известна. В ряде исследова ний, проведенных в Китае, Иране, Средней Азии, выявле но, что высокий риск развития рака пищевода связан с недостаточным потреблением пищи, богатой витамина ми. Кроме того, возможными факторами риска в этих ре гионах являются: потребление чрезмерно горячего чая, опия, маринованных и соленых овощей, пищи, в кото рой ввиду неправильного хранения часто образуются грибы, в том числе и канцерогенные, а также канцеро генные нитрозамины [7, 15, 23, 24, 35]. К предопухолевым заболеваниям относятся: синдром Пламмера–Винсона; ожоговые стриктуры пищевода; аха лазия пищевода; пищевод Барретта; дивертикул пищево да; осложнения гастроэзофагеального рефлюкса; папил ломавирусная инфекция; тилоз, или кератодермия. Тилоз, или локальная пальмарноплантарная керато дермия – редкое наследственное заболевание, передаю щееся из поколения в поколение аутосомнодоминант ным путем. У этих больных отмечается аномальный плос кий эпителий слизистой оболочки пищевода. Риск раз вития РП на фоне эзофагита у этих больных в 5–10 раза выше, чем в обычной популяции. При этом в аномаль ном эпителии у больных РП, развившемся на нормаль ной слизистой оболочке, был найден ген 17q25. Синдром Пламмера–Винсона характеризуется хрони ческим эзофагитом на фоне недостаточности железа, фиб розом стенки пищевода, дисфагией. Примерно у 10% этих больных развивается РП. Патогенез рака при этом заболе вании неясен. Предполагают, что в основе его развития лежит эзофагит, развивающийся на фоне хронического дефицита железа и травматизации слизистой оболочки ригидного, фиброзированного участка пищевода. При ожоговых стриктурах риск развития РП возрас тает в несколько раз через 20–30 лет. Механизм его раз вития также связан с хронической травмой слизистой оболочки в области стриктуры. 62 Practical oncology Ахалазия – идиопатическое расстройство моторики пищевода, характеризующееся увеличением давления в нижней трети на фоне неполного расслабления карди ального жома и мышц нижней трети пищевода. У этих пациентов риск развития РП увеличивается в 16–20 раз. Средний срок развития РП с момента появления симп томов ахалазии равен 15–17 лет. Злокачественная транс формация слизистой оболочки развивается в дилатиро ванном участке на фоне хронического раздражения не эвакуируемой пищей. Папилломавирусная инфекция, по мнению ряда авто ров, является основной причиной развития РП в странах Азии и Южной Африки. Этот вирус известен как причина развития рака шейки матки и орофарингеального рака. Его развитие коррелирует с двумя протоонкогенами Е6 и Е7, которые воздействуют на гены Rb и p53. De Villers опреде лил ДНК вируса папилломы человека у 17% больных РП в Китае. Но этот вирус не определяется в странах с низкой заболеваемостью РП, где превалирует аденокарцинома. В настоящее время особое значение приобретает гас троэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и, как след ствие ее, пищевод Барретта (ПБ). 40–50 лет тому назад только 2–3% случаев РП были представлены аденокар циномой [9]. В экономически развитых странах отмеча ется значительный рост аденокарциномы, которая в на стоящее время достигла 60% от числа всех больных со злокачественными опухолями пищевода [24]. В США и Европе этот рост начался с 70х годов, и за 30 лет заболе ваемость увеличилась на 350% [6, 8, 13]. Причина после днего неизвестна, однако большинство случаев аденокар циномы развивается на фоне пищевода Барретта. Эпиде миологические исследования показали, что, кроме куре ния и потребления алкоголя, ожирение является незави симым фактором риска развития аденокарциномы (АП). Курение играет роль в развитии АП почти в 40% случаев, ожирение – в 33% случаев. Патогенез развития РП у боль ных с избыточной массой тела заключается в том, что повышенная масса тела и малоподвижный образ жизни ведут к увеличению внутрибрюшного давления, что, со ответственно, на фоне переедания вызывает рефлюксную болезнь, являющуюся непосредственной причиной раз вития пищевода Барретта и аденокарциномы [7, 10, 35]. Связь между ПБ и аденокарциномой впервые описал A. Naet [26]. Необходимо отметить, что появление в ре зультате метаплазии интестинального цилиндрического эпителия повышает риск развития АП в 30–125 раз [19, 32, 36]. У мужчин ПБ обнаруживается чаще, чем у жен щин – соотношение 2–4:1. Эту болезнь можно считать приобретенной, в раннем детском возрасте она не встре чается. В среднем ПБ развивается в 40 лет, а распознает ся в 60. Приблизительная его частота в странах Запада составляет 1 на 250 в общей популяции, 1 на 100 лиц стар ше 60 лет, 1 на 20 больных ГЭРБ [12, 31]. Ежегодно аденокарцинома возникает у 0,8% пациентов, которые имели длинные сегменты эпителия Барретта. В случаях с низкой степенью дисплазии АП развивается у 0,5% больных в год, а с дисплазией высокой степени – у 6% ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 2 – 2003

Стр.2

Practical oncology больных [8, 16, 18]. Именно эти факты обосновывают не обходимость раннего выявления пациентов с ПБ. Основой активного выявления является динамическое эндоскопическое наблюдение с повторными биопсиями из участков измененной слизистой оболочки. Одним из современных методов ранней диагностики рака являет ся эзофагоскопия с витальной окраской слизистой обо лочки пищевода. С этой целью используются абсорбци онные красители, к которым относятся: растворы Люго ля и метиленового синего. Раствор Люголя окрашивает в коричневый цвет нормальный, гликогенсодержащий плоский эпителий, за счет связывания йода. Патологи чески измененные участки слизистой оболочки пищево да (метаплазированный цилиндрический эпителий при ПБ, эрозии и рубцы при рефлюксэзофагите, рак) оста ются не окрашенными. Раствор метиленового синего ак тивно абсорбируется клетками при их интестинальной метаплазии, что проявляется наличием окрашенных в го лубой цвет участков на фоне бледнорозовой неизменен ной слизистой оболочки пищевода. Тщательная оценка изменений слизистой оболочки пищевода с использованием хромоэзофагоскопии дает возможность выявлять значительно большее количество больных с ранним раком. По данным S. Yoshida [40], ис пользование данной методики дало возможность, за счет увеличения доли больных с ранним раком, увеличить 5летнюю выживаемость до 44%. Проведение массового скрининга остается не решен ной проблемой. На сегодняшний день целесообразным является выделение групп риска и проведение диспан серного наблюдения. Эндоскопическое исследование с биопсией рекомендуется всем больным с анамнезом ГЭРБ более 3 лет. При выявлении ПБ проводится тщательный поиск диспластических изменений. Если дисплазия не выявлена, эндоскопическое исследование проводится раз в год. При выявлении дисплазии низкой степени назна чается консервативная терапия с повторными биопсия ми. Выявление дисплазии высокой степени является по казанием к оперативному лечению. Таким образом, эндоскопическое исследование для выявления метаплазии Барретта и раннего рака пищево да показано: пациентам старше 40 лет с симптомами ГЭРБ более 3 лет, пациентам с эзофагитом, пациентам со стрик турой пищевода, пациентам после операций на пищево де и желудке. Переходя к вопросу о диагностике рака пищевода, не обходимо прежде всего сказать, что она состоит из 2 эта пов: первичной диагностики, т.е. выявлении опухоли, и уточняющей диагностики – установлении характера и распространенности опухолевого процесса. Сообразно этому все исследования проводятся в определенной пос ледовательности. При первичной диагностике изучают анамнез забо левания, проводят рентгенологическое и эндоскопичес кое исследования с гистологическим исследованием био птата. Наиболее эффективным методом первичной ди агностики является эзофагоскопия с биопсией. А.В. Янкин Уточняющая диагностика опухолевого процесса осно вана на комплексном использовании инвазивных и не инвазивных диагностических методов. К последним от носятся компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), позитронная эмиссионная томогра фия (ПЭТ). К инвазивным методам относится лапаро скопия, целью которой является морфологическое под тверждение наличия метастазов в лимфатические узлы брюшной полости и выявление канцероматоза брюши ны. Несмотря на все расширяющийся спектр диагности ческих возможностей и их информативность, каждый из них имеет свои показания и ограничения. Ультразвуко вое исследование в диагностике рака пищевода с разра боткой внутриполостных датчиков приобретает значи тельно большее значение, чем КТ, ЯМР и ПЭТ. Точность данной методики для категории Т колеблется от 77 до 92%, для категории N – 50–88% [3, 11, 38]. Чреспищевод ное или эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) особенно инфор мативно при описании опухолей, ограниченных слизи стоподслизистым слоем, т.е. в тех случаях, когда КТ, ЯМР, ПЭТ не могут достоверно отразить опухолевое пораже ние [22, 28, 41]. В работах H. Yanai [38] было изучено 124 больных: при определении категории Т эффективность составила 92%, при определении поражения лимфатичес ких узлов – 88%. Было также показано преимущество ЭУЗИ исследования для стадирования РП. В частности, для категориии Т точность составила 92%, тогда как для КТ – 60%, а для регионарных лимфатических узлов – 88 и 74% соответственно. При определении состояния ре гионарных лимфатических узлов точность эндоскопи ческого УЗИ составляет 81% (чувствительность – 95%, спе цифичность – 50%) [37]. Вопрос о дифференциальной диагностике гиперпластических и метастатических лим фатических узлов до сих пор остается открытым. Тем не менее, в этом направлении также проводятся активные исследования. В работе K. Romagnuolo [30] сообщается о тонкоигольной пункционной биопсии параэзофагеаль ных лимфатических узлов под контролем ЭУЗИ. При этом отмечена эффективность и безопасность данной мето дики по сравнению с трансторакальной пункцией под контролем КТ и медиастиноскопией. Особо отмечен при оритет внутриполостного УЗИ в определении глубины опухолевого поражения при ранних стадиях, когда КТ и ЯМР малоинформативны [41]. Важность дифференциа ции слоев состоит в том, что вероятность поражения лим фатических узлов резко увеличивается для опухолей, ко торые распространяются на подслизистый слой. При по ражении только слизистого слоя метастазы в лимфати ческих узлах, как правило, отсутствуют, в то время как при поражении подслизистого слоя частота метастази рования в лимфатические узлы возрастает до 30–40% [38, 39]. Тем не менее, эхосонографическое исследование име ет свои ограничения. В случаях стенозирующих опухо лей данная методика не применима. Непроходимый опу холевый стеноз отмечается у 1/3 больных раком пище ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, № 2 – 2003 63

Стр.3