Практическая онкология №4 2010

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Ш. Кулигина, 2010 г. ББК Р 569.133.1 ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, СанктПетербург Современный клиницист, принимая решение о выборе терапии, все чаще нуждается в информации о молекулярнобиологических особенностях данной опухоли, свойствах генома раковой клетки, работе репаративных систем, апоптоза, активации сигнальных каскадов. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Е.Ш. Кулигина Факторы патогенеза РМЖ Рак молочной железы (РМЖ) является чрезвычайно частой онкологической патологией; в развитых странах он поражает как минимум каждую десятую жен щину. Обогащение популяции развитых стран все более пожилыми людьми явля ется одной из основных причин возрастания числа онкологических больных. Действительно, риск развития РМЖ в возрасте после 65 лет в 5,8 раз выше, чем до 65 лет, и почти в 150 раз выше, чем в молодом возрасте (до 30 лет). Кроме увели чения возраста, называют еще несколько дюжин факторов риска развития РМЖ, однако все эти факторы можно разделить на две категории: повышенная экспо зиция к эстрогенам и дефицит средств поддержания геномной целостности [48]. Современные представления о патогенезе РМЖ схематично представлены на ри сунке 1. Негенетические факторы Пролиферативный эффект эстрогенов на эпителий молочной железы описан более 10 лет назад. Но только недавно оказалось, что это не единственный меха низм их воздействия: оказывается, некоторые метаболиты эстрогенов могут на прямую вызывать повреждения ДНК. В некоторых случаях эстрогенную перегруз ку (раннее менархе или поздняя менопауза), по крайней мере, частично можно объяснить генетической вариабельностью. Однако обычно источником гиперэс трогении являются факторы, имеющие отношение к современному образу жиз ни: малое количество родов, поздние первые роды, ограничение продолжитель ности кормления грудью, переедание и недостаток физической нагрузки и т. д. Неблагоприятный вклад оральной контрацепции и гормональной заместитель ной терапии был неоднократно подтвержден, но полного единодушия в этом воп росе до сих пор нет. Роль экзогенных эндокринных дизрупторов в настоящее время также в процессе изучения [7, 29]. В отличие от рака легкого или мочевого пузыря, ни один из канцерогенов ок ружающей среды не удалось убедительно связать с провокацией рака молочной железы. Результаты исследований связи диетических добавок и риска рака также оказались неубедительны. Вопреки убеждению некоторых пациентов, психоло гический стресс не ассоциирован с РМЖ. Недавние сообщения свидетельствуют о связи между травмами молочной железы и последующим развитием рака [14]. Предметом оживленной дискуссии какоето время являлся вопрос о вирусной при роде некоторых РМЖ, однако, в результате, ученые склонились дать отрицатель ный ответ на этот вопрос [28]. Вторая группа факторов, предрасполагающих к РМЖ – это факторы, опосре дующие дефицит средств поддержания геномной стабильности. Отметим две ли нии аргументов: вопервых, все известные гены предрасположенности к РМЖ за действованы в распознавании или репарации повреждений ДНК. Вовторых, су ществуют очень убедительные исследования, которые демонстрируют связь меж ду риском РМЖ и конститутивной хромосомальной нестабильностью [8, 23]. Генетические факторы Наследственные высокопенетрантные мутации. В некоторых случаях РМЖ пред ставляет собой классическую наследственную болезнь с Менделевской системой на ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, №4 – 2010 203

Стр.1

Е.Ш. Кулигина Practical oncology Рис. 1. Факторы риска и молекулярный патогенез рака молочной железы (адаптировано из Imyanitov and Hanson, 2004 [21]). 204 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 4 – 2010

Стр.2

Practical oncology Е.Ш. Кулигина Рис. 2. Картирование локусов предрасположенности (SNPs) при помощи полногеномного анализа ассоциаций (адаптировано из GarciaClosas and Chanock, 2008 [10]) следования. Самые знаменитые высокопенетрантные гены предрасположенности к РМЖ – это BRCA1 (номер в GenBank NM_007294) и BRCA2 (номер в GenBank NM_000059). Эти гены играют ключевую роль в репарации ДНК, регуляции клеточного цикла, транскрипции и ремо делировании хроматина. Идентификация генов BRCA1 и BRCA2 по праву считается главным достижением онколо гии 90х гг. ХХ в. Их вклад в частоту наследственных забо леваний раком молочной железы составляет около 20% [35]. Исследования на семьях с наследственным раком мо лочной железы продемонстрировали фатальный риск развития рака у носительниц мутаций BRCA. С другой стороны, среди случайной выборки РМЖ пенетрантность BRCA1 составляет 65%, и только 45% для BRCA2 (на воз раст 70 лет) [2]. В широком смысле, гены ATM, p53, PTEN, наследствен ные мутации в которых предрасполагают к атаксиите леангиэктазии, наследственному синдрому ЛиФрауме ни и Коудена, также могут быть рассмотрены как гены предрасположенности к РМЖ, поскольку отмечено зна чительное увеличение частоты РМЖ среди гетерозигот ных носительниц [20]. Большинство случаев РМЖ не связано с наследовани ем зародышевых мутаций. Тем не менее, эпидемиологи ческие данные указывают на несомненное существова ние генетического компонента в патогенезе спорадичес ких опухолей молочной железы. Низко и среднепенетрантные аллели предрасполо женности: SNPs. Принято считать, что основная масса РМЖ имеют причиной неблагоприятный “генетический паспорт”, т. е. комбинацию предрасполагающих низко пенетрантных и относительно частых среднепенетран тных аллелей с умеренным, но в то же время существен ным клинически значимым влиянием на риск РМЖ. К группе последних относят CHEK21100delC, NBS1657del5, BRIP1, PALB2 [30, 42, 47]. Как уже было сказано выше, все известные высоко и среднепенетрантные гены, ассоци ированные с раком, играют важную роль в поддержании целостности генома. Попытки связать риск РМЖ с вариациями в системе ферментов, метаболизирующих канцерогены, оказались неуспешны. Гораздо более перспективным в этом плане являются метаболайзеры гормонов, поскольку убедитель ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 4 – 2010 205

Стр.3