Практическая онкология №3 2010

Стр.1

Стр.2

Стр.3

© Е.Н. Имянитов, 2010 г. ББК Р5652 им. Н.Н. Петрова ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ НИИ онкологии О ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ Е.Н. Имянитов С развитием молекулярной онкологии принципиально изменился подход к разработке новых средств противоопухолевой терапии. Благодаря интенсивным усилиям учёных, за последние 15 лет в клиническую практику были внедрены около двух десятков специфических молекулярных ингибиторов. Ещё более сотни таргетных препаратов в настоящий момент проходят различные стадии клинических испытаний. Введение Концепция «мишени» была сформулирована в начале прошлого века немец ким учёным Паулем Эрлихом (Paul Ehrlich, рис. 1) и изначально предназнача лась для координации исследований, направленных на изобретение антибак териальных препаратов. Мишень – это фермент (либо другая биологическая молекула, органелла, физиологическая особенность и т.д.), который присутствует в патогенном микроорганизме и необходим для жизнеспособности последне го, но при этом отсутствует в организме пациента. Таким образом, лекарствен ные препараты, обладающие способностью специфически ингибировать мо лекулымишени, должны характеризоваться исключительно широким терапев тическим индексом, а именно демонстрировать высокую антибактериальную активность при минимуме побочных эффектов. Подобный принцип лежит в основе действия «классических» противомикробных средств – антибиотиков, сульфаниламидов и т.д. Ожидается, что эффективные противоопухолевые агенты будут обладать сход ными свойствами, т.е. угнетать рост опухолевых клеток и обладать нейтральным влиянием на нормальные ткани. Главная проблема заключается в том, что биохи мические отличия между бактерией и человеком неизмеримо выше, чем отличия между трансформированными и исходными клетками. Именно поэтому концеп ция «мишени» для «средства против рака» длительное время оставалась лозунгом, не имеющим предпосылок для реализации. Появление лекарств нового поколе ния – т.н. таргетных противоопухолевых препаратов – стало возможным лишь в конце ХХ века, благодаря бурному прогрессу молекулярной онкологии [40]. Рис.1. Paul Ehrlich (1854–1915). ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, №3 – 2010 123

Стр.1

Е.Н. Имянитов ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МИШЕНИ Геномная нестабильность В рамках маркетинга таргетных препаратов культиви руется мнение, что все предшествующие противорако вые средства были получены исключительно эмпиричес ким путём. Это утверждение соответствует действитель ности лишь отчасти. Длительное время считалось, что главным отличием опухолевой клетки от нормальной является способность к интенсивному делению. Поэтому первые попытки по иска противораковых агентов были сконцентрированы на веществах, обладающих выраженным антипролифе ративным эффектом. Следует подчеркнуть, что даже са мые ранние этапы терапевтической онкологии не име ют ничего общего с бессистемным испытанием различ ных «ядов»  на самом деле, практически все цитостати ки были разработаны на основе тщательного изучения биохимических особенностей трансформированных клеток. Историю лекарственного лечения рака принято на чинать с 1942 г., когда американские учёные Louis Goodman и Alfred Gilman (рис. 2) применили известный ингибитор лимфопоэза – горчичный газ – для лечения больного лимфомой и добились временной ремиссии заболевания. В конце 1940х гг. Sydney Farber (рис. 3) и Yellapragada SubbaRow (Subbarao) (рис. 4) внедрили в кли ническую онкологию ингибитор фолиевой кислоты  Practical oncology метотрексат. В 1950х гг. появился 5фторурацил – анти метаболит, использующийся для лечения целого спектра онкологических заболеваний. Несколько позже в арсе нал химиотерапевтов вошли производные платины, про тивоопухолевые антибиотики, ингибиторы микротрубо чек и т.д. Применение «неспецифических» цитостатиков позволило несколько увеличить продолжительность жиз ни пациентов, страдающих злокачественными заболева ниями молочной железы, толстой кишки, лёгкого; более того, некоторые разновидности новообразований, на пример лимфомы и герминогенные опухоли, могут прак тически полностью излечиваться традиционными схе мами химиотерапии даже при запущенной стадии забо левания [4]. Чем же обусловлен эффект цитостатиков, что являет ся терапевтическим окном? Высокая скорость деления клеток вряд ли может представляться исключительной особенностью неоплазм. Многие нормальные клетки человека  предшественники элементов крови, эпителий кишечника – делятся значительно быстрее, чем клетки опухоли. Ключевым отличием опухолевых клеток от нор мальных, обусловливающим эффект цитостатиков, счи тается т.н. геномная нестабильность – повышенная чув ствительность к ДНКповреждающим агентам, связанная с дефектом репарации ДНК [19, 23]. Именно эта особен ность опухолевых клеток является мишенью для цито статической терапии. Современные молекулярнодиаг Рис.3. Sydney Farber (1903 – 1973) Рис.4. Yellapragada SubbaRow (1895  1948) Рис.2. Louis Goodman (1906 – 2000; сверху) и Alfred Gilman (1908 – 1984; снизу). 124 Рис.5. George Beatson (1848 – 1933) Рис. 6. Judah Folkman (1933  2008) ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 3 – 2010

Стр.2

Practical oncology ностические подходы позволяют осуществлять подбор цитостатиков в зависимости от патогенетического вари анта геномной нестабильности; так, BRCA1мутирован ные новообразования демонстрируют выраженный рег ресс при назначении производных платины, а т.н. мик росателлитная нестабильность может быть ассоцииро вана с высокой чувствительностью к иринотекану и ме тотрексату [2, 26]. Тканеспецифические гормоны и их рецепторы Эффекты половых гормонов – эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин – являются неотъемлемым эле ментом нормальной жизнедеятельности организма. По мимо самой очевидной точки приложения – функцио нирования репродуктивной системы – стероидные гор моны влияют на деятельность мозга, гомеостаз костной ткани, свёртывание крови и т.д. Тем не менее, инактива ция эстроген или андрогензависимого компонента эн докринной системы совместима с жизнью. К счастью, наиболее частые опухоли человека – рак молочной же лезы и рак простаты – демонстрируют определённую зависимость от стероидных гормонов. Целесообразность антиэстрогенных мероприятий для лечения опухолей репродуктивной системы была запо дозрена более века назад: первое сообщение о положи тельном эффекте овариэктомии на течение рака молоч ной железы было опубликовано в 1896 г. британским хирургом Джорджем Битсоном (George Beatson, рис. 5). Однако, яичники являются основным источником поло вых гормонов только у относительно молодых (преме нопаузальных) женщин. Несмотря на возрастное прекра щение функции яичников в период менопаузы, продук ция эстрогенов у пожилых женщин сохраняется на от носительно высоком уровне. В постменопаузе заметную физиологическую значимость приобретает внегонадный биосинтез эстрогенов, который осуществляется преиму щественно в жировой и мышечной тканях, и, в несколь ко меньшей степени, в костях, коже, головном мозге и т.д. [24]. Первый успех в системной эндокринной терапии рака молочной железы был достигнут несколько случайным образом. Тамоксифен, один из наиболее широко приме няемых онкологических препаратов, изначально разра батывался как контрацептивное средство. К разочарова нию его создателей, тамоксифен оказался неспособным контролировать фертильность у женщин. Однако, даль нейшее изучение его свойств продемонстрировало уди вительные результаты: выяснилось, что тамоксифен спо собен оказывать антипролиферативное воздействие на клетки опухолей молочной железы [16]. Последующее широкомасштабное клиническое применение тамокси фена выявило его ограничения, что стимулировало раз работку новых антиэстрогенных препаратов. В то время как механизм действия тамоксифена осно ван на антагонизме с рецептором эстрогенов (ER), суще ствуют и другие способы прерывания данного пролифе Е.Н. Имянитов ративного каскада. Например, препарат Фазлодекс (Faslodex, Fulvestrant) оказывает прямое разрушающее воздействие на ER. Другая стратегия заключается в угне тении синтеза эстрогенов. Ключевым звеном данного процесса является фермент ароматаза, который осуще ствляет конверсию андрогенов в эстрогены. Внимание к этому ферменту как к потенциальной терапевтической мишени возникло относительно давно, когда выяснилось, что угнетение ароматазы лежит в основе противоопухо левого действия аминоглютемида. Однако, аминоглюте мид, часто именуемый ингибитором ароматазы первого поколения, не получил широкого распространения вви ду большого количества выраженных побочных эффек тов. Ингибиторы ароматазы второго поколения (фадро зол, форместан) также оказались непригодными для ру тинного клинического использования. Настоящий успех пришёл лишь к т.н. третьему поколению ингибиторов ароматазы, которые начали своё триумфальное продви жение в онкологическую клинику в начале 1990х гг. В настоящее время разрешены к клиническому примене нию три ингибитора ароматазы третьего поколения. Два препарата, а именно Аримидекс (Arimidex, Anastrozole) и Фемара (Femara, Letrozole), относятся к классу нестеро идных («обратимых») ингибиторов. Третье средство, Аро мазин (Aromasin, Exemestane), является стероидным («необратимым») ингибитором упомянутого фермента и часто классифицируется как инактиватор ароматазы [10, 15, 25]. Сходные по своей сути подходы применяются при лечении рака простаты. Главная задача лечебных мероп риятий – предотвратить воздействие андрогенов на опу холевую ткань. В отличие от женских половых желёз, яички сохраняют гормональную продукцию в течение всей жизни мужчин, поэтому лечебный эффект кастра ции наблюдается вне зависимости от возраста. Для свя зывания с рецептором андрогенов применяется препа рат Касодекс (Casodex) [18]. Киназы Одной из наиболее универсальных характеристик процесса злокачественной трансформации является ак тивация процессов фосфорилирования белков. Поэто му специфические инактиваторы протеинкиназ пред ставляют собой самый обширный класс таргетных пре паратов. HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2; си нонимы: ERBB2, neu) является наиболее известной моле кулоймишенью. Этот онкоген был одновременно иден тифицирован сразу несколькими исследовательскими коллективами в середине 1980х гг. [6, 32, 35]. Ген HER2 кодирует рецепторную тирозинкиназу, способную к са мостоятельной передаче сигналов от мембраны к ядру, а также к гетеродимеризации с другими белками семей ства HER (EGFR/HER1, HER2, HER4) [11]. В 1987 г. Dennis Slamon и соавт. продемонстрировали высокую встречае мость активации HER2 в карциномах молочной железы [36]. Воспроизводимость этих наблюдений стала пред ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 3 – 2010 125

Стр.3