Владивостокский государственный медицинский университет
В.Е. Красников
ПАТОЛОГИЯ
КЛЕТКИ
Учебное пособие
Владивосток
Медицина ДВ
2010
Стр.1
УДК 616.716.8+613.31
ББК 56.6
К78
Издано по решению редакционно-издательского совета
Владивостокского государственного медицинского университета
Рецензенты:
А.П. Анисимов – доктор биол. наук, профессор,
заведующий кафедрой клеточной биологии ДВГУ;
В.Т. Долгих – доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой
патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ОГМА;
М.И. Радивоз – доктор мед. наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии ДВГМУ
К78
Красников, В.Е.
Патология клетки : учебное пособие. – Владивосток : Медицина
ДВ, 2010. – 80 с.
В пособии представлены современные сведения о причинах и механизмах
развития структурно-функциональных нарушений клетки на молекулярном уровне.
Рассмотрены вопросы о повреждении плазмолеммы клетки и ее внутренних
структур: ядра, митохондрий, лизосом, эндоплазматического ретикулума и др.,
дана их клинико-патофизиологическая оценка. Показана роль изменения информационного
обеспечения клетки в ее патологии. Отражено значение защитно-приспособительных
механизмов. Отдельный раздел посвящен основам этиотропной и
патогенетической профилактики и терапии патологии клетки.
Пособие рассчитано на студентов медицинских вузов, может быть использовано
в процессе обучения интернов и ординаторов. Представляет интерес для
аспирантов и врачей различных специальностей.
УДК 616.716.8+613.31
ББК 56.6
© Красников В.Е., 2010
© Медицина ДВ, 2010
Стр.2
ВВЕДЕНИЕ
Человеческий организм состоит из 107
клонов клеток, включающих
около 60 триллионов единиц. Выполнение работы того или иного органа
в конечном счете определяется структурно-функциональным состоянием
данных элементарных образований. Взаимодействие реагирующих систем
организма с этиологическими факторами, особенно на фоне неблагоприятных
условий, повреждают клетку: нарушается функция органов и систем
– развивается болезнь.
В последнее время благодаря стремительному развитию молекулярной
биологии, цитологии, биофизики, биохимии и других смежных дисциплин
значительно расширились наши представления о функции клетки и возможности
ими управлять. Проект «Геном» и технология рекомбинантной
ДНК углубили представления о генетических нарушениях. Появилась реальная
возможность введения генов в клетку для исправления поврежденных
наследственных механизмов. Прояснились многие вопросы о сложных
сигнальных системах и взаимодействиях, регулирующих рост, развитие и
программируемую смерть клетки (апоптоз).
Все эти достижения позволили переосмыслить возникновение, развитие
и исходы многих заболеваний на качественно новом уровне – клеточно-молекулярном.
Понимание механизмов развития патологических
процессов и болезней на данном уровне сделало реальным осуществлять
молекулярную диагностику и прогнозирование течения для многих из них.
Особенно успешно это применяется при таких заболеваниях, как рак, диабет,
болезни сердца, генетические дефекты и др. Назначение лекарственных
препаратов с учетом путей их доставки в пораженную клетку способствует
лечению больного на клеточно-молекулярном уровне, что значительно повышает
процент исцеления.
Несомненно, данный раздел медицины и впредь будет развиваться успешно
(в первую очередь учитывая быстрое прогрессирование молекулярной
биологии). Поэтому изучение общих закономерностей возникновения,
развития и исходов патологических процессов и заболеваний на этом
уровне необходимы врачам всех специальностей.
3
Стр.3
РЕАКЦИИ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
Клетка является целостной биологической системой, имеющей все
проявления жизни в сложном организме. Ее функционирование представляет
собой реализацию определенных генетических программ, активность
или пассивность последних определяется влиянием внешней среды, микроокружением
и внутренними потребностями клетки. В многоклеточном
организме это контролируется различными местными и системными биорегуляторами.
Нормальная
клетка, находящаяся в покое, поддерживает оптимальный
метаболический уровень, соответствующий условиям (требованиям)
среды. Данное стабильно-динамическое состояние получило название гомеостаза,
гомеостазиса (от греч. homos – один и тот же, одинаковый +
statis – стояние, неподвижность).
При взаимодействии клетки с различными физиологическими стимулами
происходит переход на новый, чаще более активный уровень функционирования,
без снижения ее жизнедеятельности. При этом параметры
гомеостаза не выходят за пределы максимально допустимых значений, а
метаболическая активность и функциональные возможности клетки могут
значительно повышаться. Такой ответ называется адаптацией клетки
(от лат. adaptatio – приспособление). Возрастает или, наоборот, снижается
активность действующих программ, включаются новые, раннее репрессированные,
– это приводит к увеличению синтеза ферментов, белков, вплоть
до увеличения количества клеточных органоидов и их гипертрофии (увеличения
массы).
Таким образом, включая механизмы адаптации (а это не что иное, как
комплекс защитно-приспособительных реакций), клетка может длительное
время выполнять свою функцию в полном объеме, но в уже изменившихся
условиях.
Взаимодействие клетки с патогенным агентом всегда сопровождается
изменением ее стабильно-динамического состояния (гомеостаза), что
очень часто проявляется различными структурными и функциональными
нарушениями. Наличие последних, степень их выраженности во многом
определяются «мощностью» защитно-приспособительных механизмов, в
задачу которых входят (как и при ответе на физиологический раздражитель)
нормализация клеточного гомеостаза и обеспечение ее адекватного
функционирования в изменившихся условиях. Принципиальных различий
между механизмами адаптации на физиологический или патогенный
раздражитель нет.
4
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Стр.4
В связи с этим можно наблюдать следующие ситуации (рис. 1):
• активность (мощность) механизмов адаптации клетки такова, что они
с успехом нивелируют негативные эффекты патогенного агента (достаточные
резервы). Это обеспечивает работу клетки на новом, стабильнодинамическом
уровне, при этом параметры гомеостаза не выходят за
предельно допустимые значения, и повреждения клетки не происходит.
После прекращения действия патогенного агента клетка может вернуться
к исходному состоянию;
• адаптационные возможности клетки недостаточны (недостаточны резервы)
для полного устранения действия патогенного агента. Параметры гомеостаза
не могут сохраняться в пределах нормы, что и проявляется в виде различных
видов патологии клетки. Процесс, предшествующий гибели клетки и представляющий
собой начальные, обратимые стадии ее повреждения, получил
название паракнекроз (от грeч. para – пара (при) + nekros – мертвый);
• по мере истощения защитно-приспособительных механизмов или в силу
их несовершенства (они сами могут порождать вторичные нарушения –
«эндогенизация патологического процесса» (Красников В.Е., 2004) клетка
подходит к следующему этапу ответа на патогенный агент – некробиоз
(от греч. nekros – мертвый, bios – жизнь). Это глубокая, частично необратимая
стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая
моменту ее смерти.
Значительно реже, вместо слова некробиоз используют термин «преднекроз».
Самым негативным исходом ответа клетки на патогенный агент
является некроз – посмертные изменения необратимого характера, характеризующиеся
ферментативным разрушением клеточных структур
и денатурацией ее белков. Как правило, некроз наступает вслед за некробиозом.
Между двумя этими видами ответа существует точка необратимости,
пройдя которую, клетка утрачивает всякую возможность остаться
живой. Цитологическими критериями необратимости считаются изменения
ядра – его конденсация (кариопикноз), с последующим распадом на
конденсированные глыбки (кариорексис) или растворением (кариолизис).
По биохимическим критериям клетка считается погибшей с момента полного
прекращения синтеза АТФ.
При взаимодействии клетки с этиологическим фактором, необычным
по своей природе или чрезвычайного, экстремального характера, этапности
ответа на них может не наблюдаеться, в ней практически сразу развивается
цепь посмертных изменений. Объясняется это следующим: на
необычные по своей природе патогенные агенты в процессе эволюции в
организме не сформировались механизмы защиты (они ранее не встречались)
или мощность экстремальных факторов значительно превышает
возможности адаптации клетки.
5
Стр.5
6
повреждающий
агент
достаточные
резервы
недостаточные
резервы
адаптация
К
апоптоз
некроз
апоптоз
коагуляционный, колликвационный, казеозный
• неспособность к самостоятельной энергопродукции;
• эндогенный детергентный эффект
некроз
(цепь посмертных
изменений в клетке)
паранекроз
• гипоксический
• свободно-радикальный
некробиоз
точка
необратимости
Рис. 1. Различные варианты ответа клетки на повреждение.
К – клетка. В овале – максимальные границы нормы показателей гомеостаза клетки, пунктирная – возвращение к исходному
состоянию (обратимость ответа).
Стр.6
Существует и другой вариант гибели клетки – апоптоз (от греч. apo –
отделение, удаление + ptosis – падение). Поэтический перевод – «опадание
листьев». Апоптоз определяют как программированную клеточную смерть,
в его развитии активную роль играют специализированные и генетически
запрограммированные внутриклеточные механизмы.
Рассмотренные варианты ответа клетки на патогенный агент мы используем
в качестве своеобразного плана изложения учебного материала.
По нашему мнению, это не только улучшит восприятие материала о различных
звеньях патогенеза, но и будет способствовать более глубокому
пониманию динамической взаимосвязи между ними.
Начнем с определения понятия «патология клетки» и характеристики
этиологических факторов, вызывающих ее повреждение.
ПРИЧИНЫ И ВИДЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Патология клетки – типовой патологический процесс, характеризующийся
нарушением внутриклеточного гомеостаза, что ограничивает
функциональные возможности клетки и может приводить ее к гибели или
снижению продолжительности жизни.
Гомеостаз клетки – способность клетки существовать при изменении
условий обитания с сохранением устойчивого динамического равновесия
со средой.
Понятие «гомеостаз клетки» включает в себя ряд показателей (констант):
внутриклеточное постоянство ионов водорода, электронов кислорода,
субстратов для энергетического и пластического обеспечения
жизнедеятельности клетки, ферментов, нуклеотидов и еще ряд веществ.
Константы
(лат. constantus – постоянная величина) гомеостаза клетки
зависят от:
• структурно-функционального состояния ее различных мембран (плазмолеммы,
митохондрий, лизосом и др.) и органелл, интенсивности течения
внутриклеточных биохимических процессов. Эта своеобразная «метаболическая
составляющая гомеостаза» определяется работой исполнительного
аппарата клетки;
• информационных процессов. Нормальная жизнедеятельность клетки
невозможна без информации, поступающей к ней из внешней среды.
Очень часто она изменяет параметры внутриклеточного постоянства,
что является следствием включения приспособительных (адаптивных)
программ, позволяющих клетке оптимально приспосабливаться
7
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ:
Стр.7
к конкретной ситуации согласно поступившей информации. «Правильность»
изменения констант внутриклеточного гомеостаза и их
поддержание в границах нормы в данном случае определяется в первую
очередь количеством и качеством информационного обеспечения
клетки (наличием сигнальных молекул, рецепторов, пострецепторных
связей и др.). Исполнительный аппарат клетки выполняет
лишь «полученные указания».
Следовательно, патология клетки может возникнуть без первичного
полома ее исполнительного аппарата, из-за нарушений в механизмах сигнализации
в так называемой информационной составляющей внутриклеточного
гомеостаза.
В зависимости от природы этиологического фактора, нарушающего гомеостаз
(метаболическое и/или информационное его составляющее) клетки,
различают физические, химические и биологические повреждающие агенты.
Физические этиологические факторы – это механические и температурные
воздействия (гипо- и гипертермия), энергия электрического тока,
ионизирующей радиации и электромагнитных волн, влияние факторов
космического полета (ускорение, гипокинезия) и др.
Химические этиологические факторы – воздействие многочисленных
неорганических и органических веществ (кислоты, щелочи, соли тяжелых
металлов, этиловый и метиловый спирт). Патология может быть
обусловлена дефицитом или избытком белков, жиров, углеводов, витаминов,
микроэлементов и др. веществ. Немаловажное значение в этой группе
факторов имеют и лекарственные препараты.
Биологические этиологические факторы – прионы, вирусы, бактерии,
гельминты, паразитические простейшие и продукты их жизнедеятельности.
Все
вышеназванные патогенные факторы вызывают различные повреждения
клеток.
Тип (вид) повреждения клетки зависит от:
• скорости развития основных проявлений нарушений функции клеток.
Выделяют острое и хроническое повреждение клетки. Острое повреждение
развивается быстро, как правило, в результате однократного, но интенсивного
повреждающего воздействия. Хроническое повреждение протекает
медленно и является следствием многократного влияния, но менее
интенсивного по силе повреждения агента;
• жизненного цикла клетки, на период которого приходится воздействие
повреждающего фактора. Различают митотические и интерфазные
повреждения;
• от степени (глубины) нарушения клеточного гомеостаза – обратимые и
необратимые повреждения;
8
Стр.8
• от характера взаимодействия повреждающего фактора с клеткой. Если
патогенный агент действует непосредственно на клетку, то говорят о прямом
(первичном) ее повреждении. В условиях целостного организма влияние
причины может осуществляться и через формирование цепи вторичных
реакций. Например, при механической травме непосредственно
в месте воздействия этого агента образуются биологически активные вещества
(БАВ) – это продукты распада погибших клеток, гистамин, оксидазы,
простогландины и др. соединения, синтезируемые поврежденными
клетками. БАВ, в свою очередь, вызывают нарушения функции клеток,
ранее не попавших под влияние данного фактора. Такое повреждение получило
название опосредованное, или вторичное. Воздействие этиологического
фактора может проявляться опосредованно и через изменения
нервных и эндокринных регуляций (шок, стресс), при отклонениях физико-химического
состояния организма (ацидоз, алкалоз), при нарушениях
системного кровообращения (сердечная недостаточность), гипоксии,
гипо- и гипертермия, гипо- и гипергликемия и др.;
• от характера повреждений, вызванных определенным патогенным фактором.
Рассматривают специфические и неспецифические повреждения.
Специфические повреждения – нарушения, вызванные определенным
патогенным фактором конкретных структурно-молекулярных компонентов
клетки или механизмов ее информационного обеспечения. Для механического
причинного фактора специфическим повреждением будет нарушение
целостности структур клеток. Специфическими нарушениями для ионизирующего
и ультрафиолетового облучения является разрушение молекул,
поглотивших их энергию с образованием свободных радикалов. Они приводят
к нарушению внутриклеточных структур и биохимических процессов.
Воздействие химических этиологических факторов проявляется большим
разнообразием специфичности. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы
(развивается тканевая гипоксия), атропин блокирует холинрецепторы
различных клеток. Снижение активности пируватоксидазной
активности лежит в основе специфичности повреждения клеток при
отравлении боевыми отравляющими веществами, содержащими мышьяк
(люизит). Широким спектром избирательного взаимодействия с клеточными
структурами обладают и биологические этиологические факторы. Многие
токсины патогенной флоры, проникая в клетку, вызывают угнетение определенных
ее процессов. Например, столбнячный токсин блокирует
выделение тормозного медиатора из окончаний тормозных нейронов в синаптическую
щель. Отсюда торможение мотонейронов при раздражении чувствительных
нервов снижается. Дифтерийный токсин инактивирует транслоказу,
вследствие чего ингибируется синтез белка в клетках. Холерный экзотоксин
(холероген) активирует образование циклического аденозинмонофосфата
9
Стр.9
(цАМФ) в эпителии тонкого кишечника. Данные клетки (энтероциты) начинают
усиленно выделять в просвет кишечника электролиты и воду, формируется
диарея. Ряд патогенов биологической природы (вирусы, простейшие)
паразитируют в клетках, тем самым резко снижая их функциональные возможности
и продолжительность жизни – вирус гепатита А, В, С, ВИЧ-инфекции,
малярийный плазмодий и др.
П.Ф. Литвицкий (2002) выделяет и специфические повреждения определенных
клеток, возникающее при взаимодействии с самыми различными
патогенными факторами. В качестве примера приводит развитие контрактур
мышечных клеток при влиянии на них физических, химических
и биологических факторов или возникновение гемолиза эритроцитов при
аналогичных воздействиях.
Неспецифические повреждения – это стандартные, стереотипные изменения
в клетках, возникающие при их взаимодействии с широким спектром
этиологических факторов. В качестве примера можно привести следующие
нарушения:
• повышение проницаемости мембран клеток;
• активация свободно-радикальных и перекисных реакций;
• внутриклеточный ацидоз;
• денатурация молекул белков;
• дисбаланс ионов и воды;
• изменение интенсивности окислительного фосфорилирования.
Взаимосвязи между специфическими и неспецифическими повреждениями
клеток разнообразны. Они могут возникать одновременно, либо
одно из них предшествует другому. Выяснение конкретных видов нарушений,
времени их возникновения и соотношении между собой дает врачу
необходимую информацию о характере и интенсивности действия причинного
фактора, глубине и распространенности патологического процесса.
Это в свою очередь обеспечивает проведение этиотропной и патогенетической
профилактики и терапии. Например, если при гепатитах
различного происхождения регистрируется только увеличение в плазме
крови концентрации ионов К и аланинаминотрансферазы (АЛТ), это свидетельствуют
о легком течении или начале заболевания. Калий и АЛТ находятся
в цитоплазме, возрастание их содержания за пределами клеточной
мембраны характерны при нарушении ее проницаемости (неспецифическое
повреждение). Появление же в крови довольно специфического для
печени фермента – сорбитдегидрогеназы и органеллоспецифичных – глутаматдегидрогеназы
(локализация – митохондрии), кислой фосфатазы
(локализация лизосомы) говорит об усугублении патологического процесса,
который не ограничивается только мембраной клетки, а затрагивает и
внутриклеточные структуры.
10
Стр.10