РЕВМАТ ОЛОГ ИЯ
СОВPEМЕННАЯ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ
Издается с 2007 г.
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
В.В. Цурко
Заместитель главного редактора
В.Г. Барскова
Ответственный секретарь
М.С. Елисеев
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
Л.Э. Атаханова (Узбекистан)
Б.С. Белов (Москва)
А.В. Глазунов (Москва)
В.О. Горбачев (Германия)
Л.Г. Гроппа (Молдова)
А.И. Дубиков (Владивосток)
И.В. Егоров (Москва)
Н.В. Загородний (Москва)
И.А. Зборовская (Волгоград)
Т.К. Логинова (Москва)
Г.В. Лукина (Москва)
Л.В. Лучихина (Москва)
К.А. Лыткина (Москва)
Н.А. Мухин (Москва)
С.Е. Мясоедова (Иваново)
О.А. Назарова (Иваново)
Е.Л. Насонов (Москва)
Б.Ф. Немцов (Киров)
Ш.Ф. Одинаев (Таджикистан)
Я.А. Сигидин (Москва)
Л.А. Стаднюк (Москва)
С.Ш. Сулейманов (Хабаровск)
Т.Д. Тябут (Беларусь)
Н.А. Хитров (Москва)
П.А. Чижов (Ярославль)
Конкурсная комиссия:
Н.П. Шилкина (Москва)
Н.В. Бунчук (Москва)
Научный редактор
Н.В. Малышева
Литературный редактор Е.А. Зуйкова
Корректор Т.И. Степанова
Дизайн и верстка: ООО «ИМА-ПРЕСС»
Адрес редакции:
123104, Москва, а/я 68, ООО «ИМА-ПРЕСС»
Телефон: (495) 721-48-20
е-mail: info@ima-press.net
EDITOR-IN-CHIEF
V.V. Tsurko
Deputy Editor-in-Chief
V.G. Barskova
Executive Secretary
M.S. Yeliseyev
EDITORIAL BOARD
L.E. Atakhanova (Uzbekistan)
B.S. Belov (Moscow)
A.V. Glazunov (Moscow)
V.O. Gorbachev (Germany)
L.G. Groppa (Moldova)
A.I. Dubikov (Vladivostok)
I.V. Yegorov (Moscow)
N.V. Zagorodniy (Moscow)
I.A. Zborovskaya (Volgograd)
T.K. Loginova (Moscow)
G.V. Lukina (Moscow)
L.V. Luchikhina (Moscow)
K.A. Lytkina (Moscow)
N.A. Mukhin (Moscow)
S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)
O.A. Nazarova (Ivanovo)
Ye.L. Nasonov (Moscow)
B.F. Nemtsov (Kirov)
Sh.F. Odinayev (Tadzhikistan)
Ya.A. Sigidin (Moscow)
L.A. Stadnyuk (Moscow)
S.Sh. Suleimanov (Khabarovsk)
T.D. Tyabut (Belarus)
N.A. Khitrov (Moscow)
P.A. Chizhov (Yaroslavl)
Competition Committee:
N.P. Shilkina (Moscow)
N.V. Bunchuk (Moscow)
Science Editor
N.V. Malysheva
При перепечатке материалов ссылка на журнал обязательна.
Мнение редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых
материалов. Ответственность за содержание рекламы несут рекламодатели.
Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере массовых
коммуникаций, связи и охраны культурного наследия.
ПИ № ФС 77-28 869 от 25 июля 2007 г.
2’08
Современная
ревматология, 2008,
№2, 1–88
Отпечатано
в типографии
ЗАО «Д-Графикс».
Тираж 4000 экз.
Стр.1
Уважаемые коллеги!
Тема этого номера — современная терапия ревматических заболеваний.
Излишне напоминать, что основным достижением в лечении ревматических
болезней конца 20 века является внедрение в практику биологических
агентов, представляющих собой специфические моноклональные
антитела, направленные против конкретных клеток и цитокинов,
а также цитокиновые рецепторы и их антагонисты. Мы предлагаем вашему
вниманию обзоры, касающиеся применения этих препаратов при
ревматических заболеваниях.
Проведено немало доказательных исследований, посвященных биологической
терапии, и результаты их хорошо известны. Однако каждый раз,
получая прекрасный клинический эффект при использовании биологических
препаратов, врачи испытывают огромное удовлетворение. Действительно,
результаты, которые мы наблюдаем у больных ревматоидным
артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом,
зачастую превышают наши ожидания — достижение ремиссии при
инвалидизирующих заболеваниях стало реальностью. Биологические
препараты практически перевернули представления о стратегии базисной
терапии этих заболеваний.
В России накапливается свой опыт использования биологических агентов.
Жаль, что в силу ряда причин, прежде всего, высокой стоимости
препаратов, этот опыт не так богат, как хотелось бы (и врачам, и больным!).
Поэтому при всей важности для нас мировых данных о биологической
терапии, еще более ценными представляются публикации, описывающие
свои собственные, пусть скромные, «достижения». Редакция
журнала просит коллег-ревматологов активнее присылать статьи со своими
данными. Надеемся, что случай, описанный в этом номере журнала,
когда у больного при сочетании подагры и псориаза в результате биологической
терапии был получен выраженный положительный эффект,
заинтересует читателей. Без сомнения, такое сочетание наблюдали многие
ревматологи.
Наш опыт и его обобщение имеют неоценимое значение для будущего.
Что я имею в виду? Прежде всего, то, что на фоне появления новых
высокотехнологичных методов «старая», привычная терапия не теряет
своего значения. Важно только постоянное переосмысление нашего
опыта, его оптимизация, выбор наиболее современных подходов. Так,
казалось бы, опубликованные в этом номере рекомендации по применению
глюкокортикоидов с нашими комментариями не так уж и новы.
Но их нельзя не принимать во внимание, поскольку они созданы по
всем правилам доказательной медицины и являются квинтэссенцией
наших знаний. Учитывать интересы больного, побочные эффекты,
уметь их контролировать – вот что такое лечить современно.
Желаю вам в этот весенний день удовольствия от правильного поставленного
диагноза, от результатов терапии, которую вы назначили больному,
и еще от того, что новые технологии в ревматологии уже сегодня
открывают большие перспективы в лечении тяжелых заболеваний. Все
мы надеемся, что скоро эти технологии станут привычными для врачей
и доступными для больных. Это обязательно произойдет, ведь новое уже
существует!
Заместитель главного редактора,
доктор медицинских наук В.Г. Барскова
Стр.2
СО ДЕРЖАНИЕ
От редакции ...................................................................................................................................................................2
СОВРЕМЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: ДИАГ НОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Д.Е. Каратеев
Современные европейские рекомендации (консенсус EULAR)
по применению биологических генно-инженерных препаратов при ревматоидном артрите ...........................................4
В.Г. Барскова, Т.М. Решетняк, С.К. Соловьев, Е.Л. Насонов
Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги
по применению системной глюкокортикоидной терапии при ревматических болезнях ..................................................9
ОБЗОР
Т.В. Коротаева
Современные возможности терапии псориатического артрита ....................................................................................13
Т.М. Решетняк, Л.В. Кондратьева, И.Б. Штивельбанд, Е.Л. Насонов
Варфарин в терапии антифосфолипидного синдрома ..................................................................................................20
ЛЕКЦИЯ
Б.С. Белов, Г.М. Тарасова
Инфекционный эндокардит: этиология, патогенез, клиническая картина (часть I) ....................................................32
ОРИГ ИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова, О.А. Логвиненко
Современные подходы к использованию глюкокортикоидных
и цитотоксических препаратов при болезни Шегрена ..................................................................................................39
З.С. Алекберова, А.В. Елонаков, Н.А. Ермакова
Опыт многолетнего применения сандиммуна неорала у пациентов
с болезнью Бехчета (обзор литературы и собственные наблюдения) ...........................................................................57
С.А. Макаров, М.А. Макаров
Оценка динамики минеральной плотности костной ткани вокруг эндопротеза после операции тотального
бесцементного эндопротезирования тазобедренного сустава у больных с ревматическими заболеваниями ................63
К.А. Лыткина, В.В. Цурко, П.А. Воробьев
Влияние короткого курса терапии мовалисом на качество жизни пациентов с остеоартрозом ....................................67
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Ф.М. Кудаева, В.Г. Барскова
Случай успешного применения инфликсимаба у больного
с распространенным псориазом и хронической подагрой .............................................................................................69
ФАРМАКО ТЕРАПИЯ
Н.И. Гапонова, В.Р. Абдрахманов, Ш.В. Абдрахманов
Болевой синдром, обусловленный остеохондрозом грудного отдела позвоночника:
оптимизация лечения комбинацией лорноксикама и актовегина ..................................................................................71
Е.Л. Лучихина
Ритуксимаб: современная терапия ревматоидного артрита ..........................................................................................74
Р.М. Балабанова, Т.П. Федина, М.Е. Запрягаева, О.В. Степанец
Эффективность локальной терапии гелем Найз у больных ревматоидным артритом ..................................................79
Ф.М. Кудаева, В.Г. Барскова
Нефролитиаз у больных подагрой и показания к назначению цитратных смесей ........................................................83
МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА
В.А. Парфенов
Лечение постинсультной спастичности .................................................................................................................. ......85
РЕЦЕНЗИЯ
В.Г. Барскова
Рецензия на книгу В.В. Лялиной и А.Б. Шехтера «Артроскопия и морфология синовита» .........................................66
Стр.3
СОВPEМЕННАЯ Р ЕВМА Т О ЛОГ ИЯ №2’08
СОВРЕМЕННЫЕ РЕК ОМЕНДАЦИИ: ДИАГ НОС ТИКА, ЛЕ ЧЕНИЕ
Современные европейские
рекомендации (консенсус
EULAR) по применению
биологических
генно-инженерных препаратов
при ревматоидном артрите
Д.Е. Каратеев
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва`
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое
заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся
хроническим эрозивным артритом (синовитом)
и системным поражением внутренних органов
[1]. Для РА характерно прогрессирующее течение с
формированием деформаций суставов, развитием тяжелых
функциональных нарушений и поражений внутренних
органов, инвалидизацией больных, сокращением
продолжительности жизни. Заболевание представляет
собой серьезную социальную проблему.
В последние 10–15 лет наблюдается существенный
прогресс в возможности контролировать течение
болезни. Это связано как с изменением подходов к ведению
больных (концепции «раннего РА» и «окна
возможности»), так и со значительным расширением
спектра лекарственных препаратов [2, 3]. Современная
патогенетическая терапия РА базируется на применении
трех категорий иммуносупрессивных
средств – базисных противовоспалительных препаратов
(БПВП), глюкокортикоидов (ГК) и биологических
генно-инженерных препаратов.
Широкое использование биологических препаратов,
которое знаменует собой внедрение концепции
молекулярной медицины в ревматологии, стало наиболее
радикальным шагом в лечении РА за последние 10
лет. Особенно широко применяются ингибиторы (блокаторы)
ФНО α: химерное моноклональное антитело к
ФНО α – инфликсимаб; человеческое моноклональное
антитело к ФНО α – адалимумаб; этанерсепт, представляющий
собой растворимый рецептор ФНО α. В нашей
стране в течение нескольких лет единственным
препаратом из этой группы являлся инфликсимаб, разрешенный
к применению при всех стадиях РА, включая
ранний РА, и входящий в основные схемы терапии активных,
прогрессирующих вариантов болезни [4].
В 2007 г. в РФ был зарегистрирован первый и
единственный на сегодняшний день препарат нового
класса ингибиторов ФНО α, являющийся полностью
4
человеческим белком, — адалимумаб. Препарат обладает
низкой иммуногенностью и хорошо подходит
для амбулаторного лечения, поскольку не требует
премедикации и вводится подкожно 1 раз в 2 нед.
Все более активно применяется анти-В-лимфоцитарный
препарат ритуксимаб, который представляет
собой химерное моноклональное антитело к поверхностному
антигену В-лимфоцитов CD20, в связи с
чем способен вызывать деплецию этих клеток, играющих
ряд ключевых ролей в патогенезе РА.
Биологические препараты обладают чертами, характерными
для БПВП (подавление воспалительной
активности, торможение деструкции суставов, возможное
индуцирование ремиссии), но их эффект, как
правило, развивается значительно быстрее и значительно
более выражен, в том числе в отношении торможения
деструкции суставов, чем при использовании
«стандартных» БПВП, таких как метотрексат.
Поэтому сейчас нередко используются термины
«синтетические БПВП» и «биологические БПВП».
Возможность достижения выраженного клинического
улучшения и торможения суставной деструкции
даже у пациентов с персистирующей высокой активностью
РА, резистентных к синтетическим БПВП, с
одной стороны, и экономические аспекты, связанные
с высокой стоимостью и сложностью лечения биологическими
препаратами – с другой, потребовали расширенного
обсуждения методов их применения и достижения
определенного соглашения (консенсус)
ревматологов разных стран. Подобные соглашения
находят отражение в отечественных клинических рекомендациях
по лечению РА [4]. Соглашения ревматологов
разных стран – консенсус по биологическим
препаратам – публикуются под эгидой Европейской
лиги против ревматизма (European League Against
Rheumatism – EULAR) – влиятельнейшей международной
организации, членами которой являются и
многие ведущие российские ревматологи.
Стр.4
СОВPEМЕННАЯ Р ЕВМА Т О ЛОГ ИЯ №2’08
СОВРЕМЕННЫЕ РЕК ОМЕНДАЦИИ: ДИАГ НОС ТИКА, ЛЕ ЧЕНИЕ
В 1999 г. D. Furst и соавт. [5] обосновали необходимость
разработки консенсуса по биологическим средствам
(тогда – только блокаторам ФНО α) тем, что
при значительном энтузиазме в отношении нового
класса препаратов отмечаются очень высокая стоимость
лечения и недостаточная изученность его отдаленных
последствий. В дальнейшем обновленные рекомендации
публиковались ежегодно: в 2000 и 2001 гг.
как консенсусы EULAR по блокаторам ФНО [6–8], а с
2002 г. – как консенсусы по биологической терапии
(поскольку включали в себя также соглашения по другим
препаратам) [9–14]. В процессе разработки консенсусов
ключевые вопросы обсуждались большим
числом опытных ревматологов из разных стран (от 80
специалистов вначале до 160 ревматологов
и биологов из 21 страны,
принимавших участие в конференции
по разработке дополненного
консенсуса в 2007 г.)
[5–14]. Выработанные рекомендации
относились в первую очередь к
РА, а также к другим ревматическим
заболеваниям, перечень которых
постепенно расширялся.
Помимо упомянутых выше соглашений
по биологическим препаратам
при ревматических заболеваниях
(в которых основное место занимает
информация о терапии РА), были
опубликованы специальные консенсусы по применению
блокаторов ФНО αпри анкилозирующем спондилите [15,
16], а также по лечению РА ритуксимабом [17].
Если взглянуть на историю развития консенсусов по
биологической терапии в ревматологии, которая занимает
более 7 лет, в первую очередь обращает на себя внимание
расширение показаний к применению биологической
терапии. Если в консенсусе 2000 г. среди показаний
для блокаторов ФНО α указываются только РА и
ювенильный хронический артрит, то уже в 2001 г. рекомендуется
их применение при псориатическом артрите
и анкилозирующем спондилите, в дальнейшем список
заболеваний ежегодно расширяется, включая в себя
большое число неофициальных («off-label») показаний.
В 2002 г. в консенсусе появляется вторая группа
биологических препаратов – блокаторы интерлейкина
1, представленная единственным препаратом анакинра.
С 2006 г. в консенсус входят рекомендации по
терапии ритуксимабом – анти-В-клеточным препаратом,
зарегистрированным для РА. Также с 2006 г. появляются
рекомендации по применению абатасепта,
являющегося так называемым блокатором костимуляции
иммунокомпетентных клеток, который к этому
времени был зарегистрирован для лечения РА в США.
Начиная с 2000 г. европейские консенсусы по биологической
терапии содержат рекомендации по обследованию
перед назначением препаратов, обсуждение противопоказаний
и рисков терапии, указания на необходимые
инструменты для мониторинга состояния больного
на фоне лечения. С 2001 г., когда появилась достаточно
большая база клинических наблюдений, стали указываться
категории доказательности A–D (см. таблицу) для
каждой рекомендации. При этом начиная с 2005 г. обязательно
приводится также внушительный список недоказательных
(«anecdotal» [18]) исследований. Характерной
чертой консенсусов EULAR является наличие специального
раздела, посвященного основным направлениям
дальнейших исследований, снабженного списком вопросов,
требующих первоочередного решения.
Последний консенсус по биологическим препаратам
был опубликован в ноябре 2007 г. [14]. Наиболее
Категории доказательности, используемые в публикациях
по консенсусам EULAR
Степень доказательности:
Ia – метаанализ РКИ
Ib – хотя бы одно РКИ
IIa – хотя бы одно контролируемое исследование
без рандомизации
IIb – хотя бы одно квазиэкспериментальное
исследование
III – описательные исследования (сравнительные,
корреляционные, случай–контроль)
IV
– мнение экспертных комитетов, опыт
авторитетных специалистов
Примечание. РКИ – рандомизированные клинические исследования.
значительное место в нем занимают рекомендации по
применению данной группы лекарственных средств при
РА, хотя представлен также большой материал по лечению
других ревматических заболеваний, а также другой
патологии с возможными ревматическими проявлениями
(неспецифический язвенный колит и т.п.). Отмечается,
что лечение биологическими препаратами псориатического
артрита и анкилозирующего спондилита имеет
определенную специфику по сравнению с терапией
РА, в то время как нежелательные реакции представляются
общими для всех показаний.
Для российских врачей наиболее актуальными являются
рекомендации по лечению РА зарегистрированными
в нашей стране препаратами: блокаторами
ФНО α инфликсимабом и адалимумабом и анти-Вклеточным
препаратом ритуксимабом. При этом инфликсимаб
отличается наиболее широким спектром
показаний, которые включают в себя не только РА,
ювенильный хронический артрит, псориатический
артрит и анкилозирующий спондилит, но и неспецифический
язвенный колит, болезнь Крона.
В консенсусе указывается, что при назначении
биологических препаратов врач должен учитывать различия
в агрессивности течения заболевания у разных
пациентов, влиянии на качество жизни, выраженности
симптоматики, предрасположенности к развитию токсических
эффектов. Общей для всех биологических
5
Категория (сила) доказательности:
А – прямо основана на I категории
В – прямо основана на II категории или
экстраполирована из I категории
С – прямо основана на III категории или
экстраполирована из I или II категории
D – прямо основана на IV категории или
экстраполирована из II или III категории
Стр.5
СОВPEМЕННАЯ Р ЕВМА Т О ЛОГ ИЯ №2’08
СОВРЕМЕННЫЕ РЕК ОМЕНДАЦИИ: ДИАГ НОС ТИКА, ЛЕ ЧЕНИЕ
препаратов, применяемых при РА, является рекомендация
по применению для оценки эффективности и
ответа на терапию валидированных количественных
показателей: индексов активности DAS, SDAI, CDAI,
функционального индекса HAQ, визуальной аналоговой
шкалы, суставных индексов. При этом не рекомендуется
применять критерии Американской коллегии
ревматологов (ACR) для оценки индивидуального ответа
на терапию (категория доказательности В).
Основное место в терапии РА среди биологических
препаратов занимают блокаторы ФНО α. Для их назначения
основными являются следующие рекомендации:
• у большинства больных блокаторы ФНО α назначаются
в комбинации с метотрексатом, но также могут
комбинироваться с другими БПВП – лефлуномидом,
сульфасалазином (категории доказательности А, В);
• блокаторы ФНО α могут быть эффективны у
больных, не получавших ранее метотрексат, и у ряда
пациентов могут использоваться в качестве первого
БПВП (категории доказательности A, D);
• при необходимости блокаторы ФНО α могут использоваться
в монотерапии, но комбинация с метотрексатом
превосходит монотерапию блокаторами
ФНО α по выраженности ответа на лечение и влиянию
на рентгенологическое прогрессирование (категория
доказательности А);
• нет доказательств того, что какой-либо блокатор
ФНО α эффективнее других препаратов из этой группы
и должен использоваться первым (категории доказательности
А, B);
• эффект от лечения блокатором ФНО α должен наступать
в течение 12 нед (категории доказательности А,
B), в случае недостаточной эффективности показан пересмотр
схемы лечения – повышение дозы биологического
препарата, смена БПВП (категория доказательности А);
• при длительной терапии каким-либо блокатором
ФНО α может наблюдаться феномен «потери эффекта»,
это не означает, что другой блокатор ФНО α
также будет неэффективен, но переключение на другой
блокатор ФНО α имеет ограниченное значение
(категории доказательности В, D);
• в случае непереносимости одного из блокаторов
ФНО α пациент может ответить на терапию другим
препаратом этой группы, но вероятность непереносимости
второго также увеличивается (категории доказательности
В, D);
• блокаторы ФНО α достоверно тормозят развитие
эрозивного процесса, в том числе и у больных со
слабым клиническим эффектом (категория доказательности
А), но значение этого для оценки отдаленных
результатов лечения пока неясно;
• применение блокаторов ФНО α является экономически
эффективным (категория доказательности D).
Предосторожности в отношении развития побочных
эффектов на фоне терапии блокаторами ФНО α
составляют отдельный раздел консенсуса. Основные
6
положения, касающиеся безопасности блокаторов
ФНО α, представлены ниже.
В отношении инфекций внимание фокусируется
на известном факте повышенного риска развития или
активации туберкулеза, который может давать атипичную
клиническую картину (категория доказательности
С), в связи с чем подтверждена необходимость проведения
у каждого пациента до назначения блокатора
ФНО α скринингового обследования, включающего в
себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию
органов грудной клетки и туберкулиновую
пробу (категории доказательности В, С, D).
Риск развития серьезных бактериальных инфекций
оценивается от 1 до 3 по сравнению с таковым у пациентов,
не получающих блокаторы ФНО α (категория
доказательности В), наиболее частыми локализациями
являются кожа, мягкие ткани и суставы (категория доказательности
С). Комбинирование разных биологических
препаратов не рекомендуется из-за существенного
повышения риска серьезных инфекций (категория доказательности
А). Лечение блокаторами ФНО α не начинают
или прекращают в случае возникновения серьезных
бактериальных и/или оппортунистических инфекций
(категория доказательности С), лечение может
быть продолжено после адекватного лечения инфекции
(категория доказательности D). Существует возможность
развития оппортунистических инфекций, но частота
их очень низка (категории доказательности С, D).
Блокаторы ФНО α не должны назначаться пациентам,
инфицированным вирусом гепатита В (категория
доказательности С), но они не ухудшают состояние
пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С
(категории доказательности С и D).
Инфузионные реакции при лечении инфликсимабом
и адалимумабом наблюдаются нечасто и редко
бывают серьезными (категории доказательности А, В,
С), лечение инфузионных реакций состоит в назначении
ГК и антигистаминных препаратов (категории
доказательности В, С).
Имеются противоречивые сведения о риске развития
злокачественных новообразований на фоне терапии
блокаторами ФНО α, что в определенной степени
объясняется повышенным риском новообразований
при РА вообще, особенно лимфом (категория
доказательности С). Некоторые метаанализы и популяционные
исследования показывают небольшое повышение
риска развития солидных опухолей, включая
опухоли кожи (категория доказательности С).
Возможно, имеется повышение риска опухолей легких
у курильщиков и страдающих хронической обструктивной
болезнью легких.
Нет определенных данных о повышении частоты
прогрессирования застойной сердечной недостаточности
(СН) или связанной с ней летальности при лечении
стандартными дозами инфликсимаба (до 5
мг/кг массы тела) или этанерсепта, хотя применение
Стр.6