Систематическая физиология. Частная физиология процессов и систем

Обзор посвящен роли протеинкиназы А (ПКА), протеинкиназы B (Akt), протеинкиназы С (ПКС) и сравнительно недавно открытой протеинкиназы D (ПКD) в регуляции активности кардиомиоцитов и других клеток организма, в т. ч. осуществляемой катехоламинами при активации альфа 1-, бета 1- и бета 2- адренорецепторов (АР). В частности, приводятся данные литературы о том, что активность протеинкиназы А (ПКА) кардиомиоцитов возрастает при взаимодействии катехоламинов с бета 1-АР и бета 2-АР (при Gs-сигнализации). Это повышает проницаемость Са-каналов L-типа, усиливает работу Са-насосов саркоплазматического ретикулюма и плазматической мембраны, а также повышает активность протеинкиназы D(ПКD) и протеинкиназы B (Akt). Проникая в ядро, протеинкиназа А (ПКА) регулирует транскрипцию генов, в т. ч. генов нейротрофина, мозгового нейротрофического фактора, тирозингидроксилазы, транскрипционного фактора c-fos. Протеинкиназа В (Akt) в кардиомиоцитах и других клетках играет важную роль в таких процессах, как транспорт и метаболизм глюкозы, пролиферация, миграция клеток, апоптоз, транскрипция, гипертрофия миокарда, развитие мозга. Активность протеинкиназы С (ПКС) в кардиомиоцитах возрастает при активации альфа 1-АР. Она повышает проницаемость Са-каналов L-типа и TRPC-каналов для ионов Са, регулирует транскрипцию генов, клеточный цикл и рост клеток, а также активирует протеинкиназу D (ПКD). В последние годы установлено, что ПКD активируется при взаимодействии катехоламинов с альфа 1-АР. Эта киназа участвует в регуляции сократимости миокарда, в т. ч. за счет воздействия на активность тропонина I и миозин-связывающего белка С (cMyBP-C), о чем более детально говорится в части 2 обзора. Кроме того, протеинкиназа D (ПКD) регулирует транскрипцию генов за счет фосфорилирования гистондезацетилазы 5, или HDAC5, а тем самым регулирует гипертрофию миокарда и его ремоделирование. Она также активирует транскрипционный фактор NF-kB, благодаря чему блокирует апоптоз. Показана причастность ПКD к развитию сердечной недостаточности.

В данной части обзора рассматривается роль протеинкиназы D (ПКD) и протеинкиназы А (ПКА) в регуляции сократимости миокарда за счет фосфорилирования сердечного тропонина I (сTnI) и миозин-связывающего белка С (cMyBP-C). В частности, сообщается, что протеинкиназа D (ПКD), активность которой возрастает при взаимодействии катехоламинов с альфа1-адренорецепторами (АР), фосфорилирует тропонин I. Это снижает способность тропонина I изменять свою конформацию под влиянием тропонина С и тем самым уменьшает сократимость кардиомиоцитов, хотя скорость их расслабления возрастает. Протеинкиназа А, которая активируется при взаимодействии катехоламинов с бета 1- и бета 2-АР (при Gs-сигналинге),противодействует снижению сократимости миокарда под влиянием ПКD. Сердечный миозин-связывающий белок С (сМуВР-С), как известно, локализуется в области перекрытия толстых и тонких нитей, т. е. в С-зоне А-диска. Его фосфорилирование, т. е. активация, происходит с участием ПКА (по серину 273, 282 и 302), что наблюдается при взаимодействии катехоламинов с бета 1- и бета 2-АР, а также при участии ПКD (по серину 302), что наблюдается при взаимодействии катехоламинов с альфа 1-АР. По одним данным, активированный сМуВР-С повышает скорость сокращения и расслабления и увеличивает сократимость, а по другим данным, он уменьшает сократимость миокарда, но ускоряет процесс расслабления. Противоречие объясняется тем, что эффект cMyBP-C зависит от изоформ миозина (альфа, или V1; бета, или V3), распределение которых в сердце определяется регионом, слоем миокарда и видовой принадлежностью. Показано, что при мутациях гена cMyBP-C или ПКD возникает гипертрофическая кардиомиопатия, являющаяся одной из причин внезапной смерти среди молодых спортсменов. Обзор указывает на актуальность дальнейшей разработки вопросов о роли протеинкиназ А, В, С и D, тропонина, миозина и cMyBP-C в деятельности сердца человека и животных.