ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Е. А. Вострикова, Н. И. Тарасов, А. А. Марцияш
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
В ПРАКТИКЕ ТЕРАПЕВТА
И ВРАЧА ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ
Работа выполнена в рамках
Национального проекта «Здоровье»
Кемерово – 2007
Стр.3
Вострикова Е. А., Тарасов Н. И., Марцияш А. А.
Вирусные гепатиты в практике терапевта и врача общей практики:
Учебное пособие. – Кемерово: КемГМА, 2007. – 27 с.
Учебное пособие предназначено для терапевтов, врачей общей практики,
слушателей факультета последипломного образования, клинических ординаторов
и интернов, студентов старших курсов медицинской академии.
В пособии дан краткий обзор наиболее распространенных видов вирусных
гепатитов, показаны механизмы развития и ведущие морфологические
признаки заболеваний, представлены современные принципы диагностики
и лечения.
Рецензенты:
Краснов А. В. - зав. кафедрой инфекционных болезней КемГМА,
Михеева А. П. – проф. кафедры госпитальной терапии
и клинической фармакологии КемГМА.
© Кемеровская государственная медицинская академия, 2007
2
Стр.4
Вирусные гепатиты
Вирусные гепатиты – группа этиологически неоднородных антропонозных
заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами (А, В,
С, D, Е, G и, вероятно, другими), имеющая разные механизмы заражения и
характеризующаяся преимущественным поражением гепатобилиарной
системы с развитием общетоксического, диспепсического и гепатолиенального
синдромов, нарушением функций печени и нередко желтухой.
По механизмам и путям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов:
с фекально-оральным механизмом заражения – вирусные гепатиты А
и Е – и с гемоперкутанным (кровоконтактным) механизмом, образующих
группу так называемых парентеральных гепатитов В, D, С, G. Вирусы, вызывающие
парентеральные гепатиты, обладают хрониогенным потенциалом,
особенно сильно выраженным у вируса гепатита С. Кроме хронического
гепатита, они обусловливают развитие цирроза печени и первичной
гепатокарциномы.
Вирусный гепатит А (ГА)
Вирусный гепатит А (ГА) – острая энтеровирусная циклическая инфекция
спреимущественно с фекально-оральным механизмом заражения.
Этиология. Возбудитель – вирус гепатита А (ВГА) – РНКсодержащий
энтеровирус 72-го типа, относящийся к семейству пикорнавирусов.
ВГА устойчив к окружающей среде: при комнатной температуре
может сохраняться в течение нескольких недель, а при 4 Сº – несколько
месяцев. Однако его можно инактивировать кипячением в течение 5 минут,
автоклавированием, ультрафиолетовым облучением или воздействием
дезинфектантов.
Эпидемиология. Источником инфекции чаще всего являются больные
с бессимптомной (субклинический и инаппарантный варианты) формой,
безжелтушным и стертым течением инфекции или больные, находящиеся
в инкубационном, продромальном периодах и начальной фазе периода
разгара болезни, в фекалиях которых обнаруживаются ВГА (HAV).
Ведущий механизм заражения ГА – фекально-оральный, реализуемый
водным, пищевым и контактно-бытовым путями передачи. Существует
возможность реализации данного механизма и половым путем при орально-генитальных
и, особенно, орально-анальных контактах. Удельный вес
гемоперкутанного механизма, реализуемого, как правило, при парентеральном
инфицировании, составляет около 5 %. Наиболее часто это происходит
при повторном применении игл и шприцев внутривенными пользователями
наркотиков.
3
Стр.5
лог снижения заболеваемости. Необходима проверка качества водопроводной
воды на вирусное загрязнение.
Большое значение имеет повышение санитарной культуры населения.
За лицами, находившимися в контакте с больным ГА, устанавливают наблюдение
сроком 35 дней, во время которого проводят систематическое
(1 раз в неделю) клиническое наблюдение с целью раннего выявления первых
признаков болезни и биохимическое обследование – определение активности
АлАТ.
Контактным детям и беременным по эпидпоказаниям вводят донорский
иммуноглобулин в дозах, соответствующих возрасту (от 1 года до
6 лет – 0,75 мл, 7–10 лет – 1,5 мл, старше 10 лет – 3 мл). Для иммунопрофилактики
желательно иметь специфический иммуноглобулин с высоким
титром антител к ВГА (0,05 мл/кг массы тела, внутримышечно).
Существующие инактивированные моновакцины «ГЕПАИН-ВАК»,
«HAVRIX» и дивакцины А/В предназначены для активной профилактики
ГА, прежде всего на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГА.
Вирусный гепатит Е (ГЕ)
Этиология. Вирус гепатита Е (ВГЕ) принадлежит к неклассифицированным
вирусам (в прошлом его относили к калицивирусам). ВГЕ напоминает
калицивирусы своим «голым» (из-за отсутствия наружной оболочки)
икосаэдральным капсидом и рядом физико-химических и биологических
свойств, которых, однако, недостаточно для включения его в это семейство.
Вирусным геномом служит одноцепочечная РНК. Размеры вируса составляют
27–34 нм.
Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острой
формой ГЕ. Механизм передачи – фекально-оральный. Из путей передачи
ведущее место принадлежит водному, когда фактором передачи становится
питьевая вода, чаще из открытых водоисточников, контаминированная
ВГЕ. Не исключаются пищевой и контактно-бытовой пути передачи. ГЕ
встречается чаще в виде эпидемий и вспышек, но описана и спорадическая
заболеваемость. Наиболее часто инфекцию регистрируют в азиатских
странах (Туркмения, Афганистан, Индия), где существуют высокоэндемичные
районы, Африке, Южной Америке, значительно реже в Северной
Америке и Европе. Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, однако заболевание
регистрируется чаще всего в возрастной группе 15–29 лет.
Патогенез изучен недостаточно. Большинство исследователей полагают,
что центральным звеном патогенеза является цитопатическое действие
вируса. Не исключается и участие иммунных механизмов в некробиотических
изменениях печеночной ткани.
Клиника. Инкубационный период составляет 15–40 дней. Заболевание
может протекать как в манифестной (желтушной и безжелтушной), так
8
Стр.10
и бессимптомной формах. Продолжительность преджелтушного (продромального)
периода при манифестном течении ГЕ составляет 1–10 дней. Он
характеризуется постепенным развитием астеновегетативных и диспепсических
симптомов, ноющих болей в правом подреберье и эпигастрии, реже
– непродолжительной лихорадки. Желтушный период, в сравнении с
гепатитами другой этиологии, достаточно короткий – до 15 дней и нередко
характеризуется сохранением в течение первой недели желтухи, ноющих
болей в правом подреберье и признаками холестаза. Изменения биохимических
показателей в этот период каких-либо отличий от ГА не имеют.
Спустя 2–4 недели наблюдается обратное развитие симптомов и выздоровление.
Хроническое течение для ГЕ не характерно. Летальность от ГЕ в
целом не превышает 0,4 %.
Особое внимание врачи должны уделять беременным с вирусным гепатитом
Е, так как у последних болезнь может протекать в тяжелой и даже
фульминантной форме с развитием грозных осложнений – острой печеночной
энцефалопатии (ОПЭ), геморрагического синдрома, гемоглобинурии
с последующей почечной недостаточностью, печеночно-почечной недостаточности
и др. Выкидыши и роды у больных ГЕ сопровождаются
большой кровопотерей и высокой частотой гибели новорожденных. Особенно
высокая летальность (20–30 %) наблюдается в III триместре беременности.
Неблагоприятное течение ГЕ отмечается также у больных хроническими
гепатитами В и С.
Диагностика. Верификация диагноза основывается на определении в
сыворотке крови больных IgM анти-HEV методом ИФА или HEV-RNA
методом ПЦР.
Лечение соответствует терапии ГА (табл. 1). Важная роль в исходе ГЕ
у беременных принадлежит акушерской тактике, направленной на предупреждение
выкидышей, преждевременных родов и оптимальное ведение
родов.
Профилактика. Противоэпидемические и санитарно-гигиенические
мероприятия аналогичны проводимым при ГА.
Вирусный гепатит В (ГВ)
Этиология. Возбудитель – вирус гепатита В (ВГВ). Относится к семейству
гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов, поражающих клетки
печени. Вирионы ВГВ диаметром 42–45 нм («полные» частицы Дейна)
имеют наружную липопротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и
нуклеокапсид. Последний включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько
протеинов НВсАд, НВеАд и НВхАд. Первый из них – ядерный
(«core») антиген НВсАд – обладает протеинкиназной активностью, необходимой
для фосфорилирования белков, высокой иммуногенностью, с которой
связан адекватный иммунный ответ организма при циклическом те9
Стр.11
После выписки из стационара больные гепатитом В нетрудоспособны
не менее 30 дней, а затем вопрос о трудоспособности определяют в зависимости
от клинико-биохимических показателей (повышение АлАТ в 2–
3 раза при остальных удовлетворительных показателях не является противопоказанием
для трудовой деятельности).
В дальнейшем проводится диспансерное наблюдение за реконвалесцентами
в течение 6–12 месяцев, при необходимости – более. У 10–14 %
пациентов формируется хронический вирусный гепатит В.
Профилактика ГВ направлена на прерывание естественных и искусственных
путей передачи инфекции. Для уменьшения интенсивности передачи
ВГВ естественными путями имеет значение просветительская работа,
пропаганда безопасного секса, повышение санитарной грамотности
населения. Противоэпидемические мероприятия в очагах инфекции включают
наблюдение за контактными, обследование их на маркеры гепатита В
и др. С целью прерывания искусственных путей передачи вируса необходим
строгий контроль доноров крови, а также доноров различных органов
и спермы. Кровь и ее препараты должны тестироваться на ВГВ. Особое
значение имеет гарантированное обеззараживание всех медицинских инструментов,
аппаратуры, используемой для диагностики или лечения.
Однако эпидемический процесс при ГВ-инфекции можно регулировать
только с помощью вакцин. Созданы плазменные, генно-инженерные
вакцины. Разработана и продолжает изучаться тактика и стратегия вакцинопрофилактики.
Вакцинации подлежат новорожденные, родившиеся от
матерей, инфицированных ВГВ, пациенты с хроническими болезнями,
требующими парентеральных вмешательств, переливаний крови и ее дериватов.
Во многих странах проводится вакцинация медицинских работников
– хирургов, стоматологов, акушеров-гинекологов и др., деятельность которых
связана с контактом с кровью и различными биосубстратами.
Кроме того, для профилактики используют специфический гипериммунный
иммуноглобулин. Его введение в дозе 0,05 мл/кг массы тела показано
не позднее, чем через 48 часов после вероятного заражения, а также
новорожденным по определенным схемам в сочетании с вакциной.
Вирусный гепатит D (ГD)
Этиология. Вирус ГО (дельта-вирус, HDV) представляет собой сферические
частицы размером 30–37 нм, содержащие РНК, внутренний антиген
– HDAg, и внешний – являющийся поверхностным антигеном ВГВ –
HBsAg. Этот неклассифицированный вирус (вироид) нуждается при репликации
в хелперной функции ВГВ, результатом чего является использование
HBsAg для синтеза оболочки ВГО. Генотипирование позволило установить
наличие 3 генотипов и нескольких субтипов ВГО. Вирусы гено16
Стр.18
Профилактика не отличается от профилактики ГВ. Существующая
вакцинация против ГВ защищает и от ГD. Разрабатывается и вакцина против
ГО, защищающая лиц, инфицированных ВГВ.
Вирусный гепатит С (ГС)
Этиология. Вирус гепатита С (ВГС) – мелкий РНК-содержащий вирус,
относящийся к семейству флавивирусов. Геном ВГС кодирует образование
структурных и неструктурных белков вируса. К первым из них относятся:
нуклеокапсидный белок С (core protein) и оболочечные (envelope) –
Е1 и Е2/ NS1 гликопротеины. В состав неструктурных белков (NS2, NS3
NS4, NS5) входят ферментативноактивные протеины. На все эти белки в
организме больного вырабатываются антитела (анти-HCV), которые и определяются
иммунохимическими методами. Согласно существующим
классификациям, выделяют 6, 11 и более генотипов ВГС и более 100 его
субтипов. Установлены существенные географические различия в их распространенности.
В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (а и
b), 2а и За. С генотипом 1b большинство исследователей связывают случаи
заболеваний с высоким уровнем виремии и низким ответом на интерферонотерапию.
Эпидемиология.
Источники инфекции, механизм и пути передачи во
многом соответствуют ГВ. Источники ГС – больные хроническими и острыми
формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет
парентеральный путь передачи. Чаще всего заражение ВГС происходит
при переливании крови и ее препаратов. Считают, что возбудитель ГС является
одним из основных этиологических факторов посттрансфузионного
гепатита. Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование
доноров, консервированной крови и ее дериватов на ВГС является
обязательным.
Особое значение ГС имеет у наркоманов, использующих наркотики
парентерально. В настоящее время это одна из самых многочисленных и
эпидемиологически значимых групп риска инфицирования ВГС. В разных
регионах России обнаружение анти-HCV среди внутривенных пользователей
наркотиков составляет 75–83 %.
Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах,
от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но
реализуется значительно реже, чем при ГВ.
Патогенез. После проникновения в организм человека ВГС, обладая
гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Некоторая
часть вирусов, по современным представлениям, может реплицироваться,
как и при ГВ, в клетках СМФ, в частности, в мононуклеарных
клетках периферической крови. Однако ВГС обладает слабой иммуногенностью,
что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гу18
Стр.20
Лечение. Базисная и патогенетическая терапия соответствует лечению
других вирусных гепатитов. При лечении больных, находящихся в острой
стадии ГС, учитывая высокий риск развития хронической стадии, может
быть назначена противовирусная и иммуноориентированная терапия. Лечение
хронической стадии ГС см. ниже.
Профилактика. Мероприятия, направленные на прерывание путей
передачи, такие же, как при гепатите В. Доноров, у которых обнаружены
анти-ВГС, отстраняют от донорства пожизненно.
Вакцины против ГС не разработаны. Эффективность использования
специфического иммуноглобулина изучается.
Вирусный гепатит G (ГG)
Этиология. Вирус гепатита G (ВГО) относится к семейству флавивирусов.
Геном вируса представлен одноцепочечной РНК. Выделяют
5 генотипов ВГО.
Эпидемиология. Источниками инфекции являются больные острыми
и хроническими формами ГG. Механизм и пути передачи такие же, как
при ГС. К группе повышенного риска инфицирования относятся прежде
всего наркоманы, внутривенно использующие наркотики, и лица, украшающие
себя татуировкой. Вирусный гепатит G распространен повсеместно,
но для некоторых регионов мира (Западная Африка) эта инфекция
эндемична.
Клиника. По своим клиническим проявлениям ГG ближе всего к вирусному
гепатиту С. Его часто называют HCV-подобным гепатитом. Острый
ГО может протекать бессимптомно или манифестно. При манифестом
течении преобладают безжелтушные и стертые варианты. Клинические
проявления и степень повышения активности аминотрансфераз при остром
ГG менее выражены, чем даже при остром гепатите С. Исходами заболевания
могут быть выздоровление с полной элиминацией вируса и формирование
хронической формы инфекции. Роль вируса в развитии фульминантных
форм гепатита изучается.
Результаты исследований роли вируса G в возникновении цирроза и
первичного рака печени противоречивы. Предполагают, что сочетание ГG
с инфекцией ВГС и ВГВ повышает риск развития этой патологии.
Существует обоснованная точка зрения, что ГG значительно чаще
встречается в сочетании с гепатитами В, С и D, чем в виде моноинфекции.
Диагностика. Основным методом диагностики ГG является обнаружение
РНК вируса в ПЦР. Разрабатываются также иммунохимические
методы раннего определения антител к ВГС.
Лечение. Изучается возможность использования интерферонотерапии
и противовирусных препаратов.
21
Стр.23
Профилактика. Специфические методы профилактики не разработаны.
Полагают, что противоэпидемические мероприятия, направленные
на уменьшение заболеваемости гепатитами В и С, эффективны и для профилактики
ГG.
Стратегия и тактика лечения острых вирусных гепатитов
По сравнению с успехами в решении других проблем вирусных гепатитов
достижения в терапии этих заболеваний и сегодня выглядят достаточно
скромно. Основу лечения больных различными нозологическими
формами острых вирусных гепатитов составляет патогенетическая терапия.
Она обычно включает базисную (безлекарственную) и неспецифическую
лекарственную терапию. В последние 10 лет происходил интенсивный
поиск эффективных этиотропных и иммунокорригирующих средств
терапии различных нозологических форм вирусных гепатитов. Имеющиеся
в настоящее время данные позволяют сформулировать некоторые критерии
этиотропной и иммуноориентированной терапии:
- существующие противовирусные средства следует назначать лишь
при вирусных гепатитах, имеющих прогредиентный характер течения и
угрозу хронизации (ГВ, ГС, ГО);
- при лечении больных ГС (и, возможно, ГD) этиотропные препараты
назначают с первых дней заболевания курсом не менее 3 месяцев;
- показанием к назначению этиотропных средств при ГВ являются
признаки ациклического (прогредиентного) течения заболевания: длительное
обнаружение в крови HBV-ДНК (З недели и более), НВеАд (4 недели и
более), HBsAg (6–8 недель и более), IgM анти-НВс (6–8 недель и более) и
отсутствие сероконверсии анти-НBe;
- относительным противопоказанием к назначению в качестве этиотропных
средств ациклических нуклеотидов (азидотимидин и др.) является
выраженный холестаз;
- в этиотропной терапии ОВГ целесообразно использовать комбинацию
ациклических нуклеотидов и рекомбинантных а-2в интерферонов или
индукторов интерферонов;
- при ГС (и симптомах холестаза на фоне ГВ и ГО) наряду с рекомбинантным
интерфероном рекомендовано использование препаратов урсо-,
хено- и тауродезоксихолевых кислот;
- повышение активности аминотрансфераз и другие показатели усиления
цитолитического синдрома являются закономерным следствием проводимой
этиотропной терапии и не должны являться причиной для отмены
этих препаратов;
- для уменьшения побочного действия от применения интерферонов
или их индукторов (flu-like syndrome и др.) возможно применение нестероидных
противовоспалительных препаратов (НПВП);
22
Стр.24
Отпечатано редакционно-издательским отделом
Кемеровской государственной медицинской академии
650029, Кемерово,
ул. Ворошилова, 22а.
Тел./факс. +7(3842)734856;
epd@kemsma.ru
Подписано в печать 21.12.2006.
Гарнитура таймс. Тираж 100 экз.
Формат 21×30/2 У.п.л. 1,6.
Печать трафаретная.
Требования к авторам см. на http://www.kemsma.ru/rio/forauth.shtml
Лицензия ЛР № 21244 от 22.09.97
26
Стр.28